药物流行病学方法在药物安全性监测中的具体应用
（一）咪唑类驱虫药与脱髓鞘脑炎
临床上左旋咪唑（Levamisole，LMS）诱发的亚急性炎性脱髓鞘白质脑病是近20年来发现的危害严重的药源性疾病。郑荣远等历经10多年的多项目药物流行病学调查结果一致性论证了这种脱髓鞘脑病与服用咪唑类驱虫药有因果关系。杨学志等对国内外公开发表的左旋咪唑上市后研究文献中关于LMS不良反应和安全性的报道进行调查、整理并分析评价。报告地区涉及18个省市和国外9个国家和地区；LMS的严重ADRs涉及全身各个系统与器官，国内资料以中枢神经系统病变多见，尤其是脑炎/脱髓鞘脑病，达94．51%，国外资料以神经系统损害最多见，占61．11%，主要表现为脑炎/脱髓鞘脑病，占47．22%。脑炎/脱髓鞘脑病多在3～32d发生，在青年中较多见。
郑荣远等利用流行病学和文献计量学方法，对阿苯达唑（ADZ）上市后国内外文献中关于其严重不良反应及其安全性的信息进行调查，并做统计分析。结果表明：国内报道ADZ引起的严重ADRs以神经系统损害最多见，占43．79%，其中脑炎综合征/脱髓鞘脑病占39．87%，多在3～32d发生。
该课题组还进行了多项有关病理机制的动物实验研究，考察了LMS对不同方法诱发实验性变态反应性脑脊髓炎（EAE）的影响、LMS不同给药方法对EAE的影响以及LMS对EAE复发的影响等，研究结果显示，LMS可以明显增加EAE的发病率，加重其症状，促进EAE的复发，且伴随着IL－1α、IL－1β和IL－2mRNA表达的升高，它们升高的水平和EAE症状的严重程度关系密切。另外，免疫组化研究表明，在LMS导致的炎性脱髓鞘疾病中，胶质细胞反应可能是LMS促发EAE的重要环节之一。
（二）葛根素注射液与溶血性贫血
最早的葛根素注射剂（GGS）与急性溶血性贫血反应信号来源于期刊的个例不良反应病例报道，初见于1998年，2000年后报道频率增加，2002年12月第一次通报了GGS不良反应。随后，邓培媛等利用北京市ADR监测网络，开展了GGS不良反应及影响因素分析的课题研究，该研究采用前瞻性队列研究的方法，以同期使用丹参/复方丹参注射液（DS）的病例为对照，在北京市32所医院进行了重点药物监测研究。32所医院使用GGS的住院患者为暴露组，同期使用DS的住院患者为对照组，实际纳入统计分析的暴露组为1319例，对照组为541例，临床观察期为5．5个月（2002年9月10日至2003年2月28日）。并按照嵌入式病例对照研究方法，将暴露组中临床拟诊为溶血性贫血（HA）的患者作为病例组，设立正常对照组进行血液免疫学临床试验研究，以探索GGS引起的HA的发生机制。共收集到6例溶血性贫血不良反应病例。结果提示，GGS致HA属于Ⅱ型变态反应。发生HA的病例大多为再次使用GGS或使用疗程超过7d的病例，其中典型病例可见发热、寒战、头晕、腰痛等临床表现，严重病例者还可出现血红蛋白尿及肝肾多器官功能障碍，实验室检查可发现血红蛋白明显下降、网织红细胞升高、间接血胆红素升高及尿隐血阳性等。在此基础上，进一步总结了溶血性贫血病例的临床特点，为临床工作者提供了早期诊断、及时抢救治疗和防范措施的参考意见。
（三）苯丙醇胺与出血性卒中
Kernan WN等对来源于美国43所医院的18～49岁男性和女性研究病例进行病例对照研究，调查苯丙醇胺（PPA）和出血性卒中发病的相关性。病例入选标准：在参与项目前30d内发生蛛网膜下腔出血（SAH）或颅内出血（ICH），既往无确诊的脑损伤史。采用随机方法为每个病例确定2例对照。研究对象包括702名病例和1376名对照。结果提示，服用含PPA的咳嗽感冒药未引起出血性卒中危险增加，男性没有使用食欲抑制药。而食欲抑制药中的PPA是女性出血性卒中的一个独立的危险因素。
药物流行病学涉及大量数据信息的收集、存储、加工、分析、统计等操作，不但研究结果直接产生于这些数据信息，而且结果的可靠性也取决于这些数据的质量及处理技术和方法的科学性。所以，药物流行病学研究中如果研究方法选择不正确，往往会造成上市后药品评价结果的错误、假象。药物流行病学仍然是一个年轻的学科，这也就意味着这门学科还有无限的潜力，但是还缺乏经验、容易产生偏差，甚至会导致判断失误。
（武晓玉）