六、临床研究进展

MitraClip术的临床研究证据最主要来源于EVEREST 系列的研究。EVEREST Ⅰ期6 个月的临床研究结果初步肯定该技术的安全性和有效性［9］。该研究入选27 例中至重度二尖瓣反流患者。24（89%）例成功置入夹合器，无患者死亡，85%的患者30 天内无主要不良事件发生。主要不良事件包括：1 例患者由于术后低血压发生非栓塞性脑卒中；3 例患者出现夹合器部分脱位，但未引起并发症，之后接受外科手术。另外3 例患者因术后二尖瓣反流无减少而接受外科手术。这样，共有18 例患者无需接受外科手术。63%的患者术后1 个月二尖瓣反流≤2+，如果排除每个术者所做的第1、2 例手术病例，这个比例达82%。此外，术后1 个月二尖瓣反流≤2+的患者，93%在术后6 个月时二尖瓣反流≤2+，提示该手术良好的中期疗效。

EVEREST初步队列研究纳入107 例中至重度二尖瓣反流患者［15］。手术即刻成功（APS，定义为出院前二尖瓣反流≤2+）共有79 例（73.8%），其中51 例（64%）患者二尖瓣反流≤1+。30 天内10 例（9%）患者发生主要不良事件：1 例非手术相关的死亡；9 例患者夹合器部分脱位（另有1 例发生在30 天后），但未引起并发症。30%患者在平均3.2 年内接受外科手术。1 年随访时，66%患者达到有效终点（无死亡、无需外科手术，且二尖瓣反流≤2+）。23 例功能性二尖瓣反流患者具有类似的结果。该研究显示，MitraClip 术具有良好的安全性、较高手术即刻成功率及良好的中期持续效果。

EVEREST Ⅱ是一项前瞻性、多中心、随机对照Ⅱ期研究，旨在比较MitraClip 术与二尖瓣手术在治疗二尖瓣反流方面的安全性和疗效［10］。该研究入组279 例反流程度为3+或4+、有或无症状的患者。27%的患者存在功能性二尖瓣反流，73%存在退行性二尖瓣反流。根据纽约心脏协会（NYHA）心功能分级标准，约50%患者存在3 级或4 级心力衰竭。研究者将患者按2 ∶1比例随机分入MitraClip术组（n=184）和二尖瓣瓣膜修复/置换术组（n=95）。研究有效终点12个月时无死亡、无需外科手术且二尖瓣反流≤2+。12个月时，MitraClip术组有效终点率为55%，而外科手术组为73%（P=0.007）。未达到有效终点原因：MitraClip 术组和手术组死亡率均为6%，二尖瓣反流3+～4+的发生率MitraClip术组和手术组分别为21%和20%，需要再次行外科手术者MitraClip术组和手术组分别为20%和2%。研究者按照性别、年龄、二尖瓣反流类型（功能型或退化型）及LVEF 将受试者分为不同亚组，结果发现，在≥70 岁和功能性二尖瓣反流亚组中，外科手术在有效终点的优势不明显，提示≥70 岁和功能性二尖瓣反流患者更适合MitraClip术。在安全终点方面，MitraClip术组和手术组不良事件发生率存在显著差异，分别为15%和48%；两组输血≥2U 者分别占13%和45%（P＜0.001）。排除输血因素后，MitraClip术组的其他不良事件发生率低于手术组。在次要终点方面，1 年随访时，两组左心室收缩期末容积及左心室舒张期末容积都显著降低，以手术组为著；两组LVEF 均降低，但MitraClip术组降低得较少。MitraClip术组和手术组1年时NYHA分级为3～4 级的患者比例分别为2%及13%（P=0.002）。两组患者的生活质量均显著改善，但手术组术后30 天的生活质量较MitraClip术组低。该研究结论是MitraClip术在改善二尖瓣反流方面稍劣于传统外科手术，但安全性更高，而在改善临床终点方面两者效果类似。

EVEREST Ⅱ还有一个高危组分析，入选了STS评分≥12分的患者［16］。患者平均年龄为77 岁，＞50%的患者之前已接受过心脏外科手术，46%的患者为功能性反流，32%的患者为退行性病变。研究纳入78例入MitraClip术组，同时回顾性入选同期36 例基线特征相当的接受传统治疗对照组（只有14%接受外科手术）。术前MitraClip 术组和对照组STS 评分分别为14.2%和14.9%。MitraClip术组和对照组30天死亡率分别为7.7%及8.3%，而12个月生存率分别为76%和55%（P=0.047）。随访12 个月，MitraClip 术组中79%功能性、75%退行性二尖瓣反流患者反流≤2+。左心室舒张期末容积由172 ml 降至140 ml、收缩期末容积由82 ml 降至73 ml（P 均=0.001）。术前89%患者NYHA 分级为3～4 级，12 个月时只有26%患者NYHA分级为3～4 级（P＜0.001）。因充血性心力衰竭再入院率比预计下降了45%（P＜0.002）。该研究显示，外科手术高危患者接受MitraClip术具有较高安全性，大部分患者二尖瓣反流降低、左心室逆重构、心功能得到改善、生活质量提高，与传统保守治疗相比，12 个月生存率升高。虽然该研究样本量较小，并非随机对照研究，但居于目前证据，MitraClip 术安全性良好且能逆转左心室逆重构，我们相信，MitraClip 术可降低外科手术禁忌者的死亡率。但需要开展随机对照研究，以评估与传统保守治疗相比，MitraClip 术在外科手术高危或禁忌的重度二尖瓣反流患者，特别是晚期心力衰竭患者中的益处。

EVEREST研究者也对夹合器的稳固性和兼容性进行了观察［17］。夹合器置入瓣膜后会经历长期的瓣膜运动和血液冲刷，为探讨其是否出现组织学上的变化，研究者从50 例患者体内取出67 枚夹合器，夹合器置入时间为1～1878 天不等。研究者将置入时间分为急性期（＜30天）、亚急性期（31～90 天）、慢性期（91～300 天）和长期（＞300 天），总结各期夹合器的组织学特点。结果发现，夹合器在患者体内经历了血小板纤维蛋白沉积、炎症反应、肉芽组织形成等过程，最终夹合器两臂之间形成了纤维组织桥，表面被机化的纤维组织完全包裹，两个瓣叶的联系更加稳固。在取出的67 个夹合器中，未发现心内膜炎、机械性磨损、装置破裂或腐蚀现象。该研究显示了夹合器具有良好的稳固性和组织兼容性。(https://www.daowen.com)

MitraClip系统上市后，观察性队列研究ACCESS EU［18］共纳入567 例重度二尖瓣反流患者行MitraClip 术，这些患者来自欧洲14 家研究中心。这些患者EuroScore 基础得分为23.0分±18.3 分；84.9%的患者NYHA 分级为3 或4 级；52.7%的患者射血分数≤40%。这些患者中，二尖瓣夹合器置入成功的概率为99.6%。MitraClip术后30天内死亡人数为19人（3.4%）。Kaplan-Meier生存分析1年内生存率为81.8%。患者术后ICU监护时长为2.5 天±6.5 天，住院时长为7.7 天±8.2 天。共有27 例（4.7%）患者出现夹合器单边脱落。所有患者均未发现MitraClip设备（二尖瓣夹合器）导致的血栓形成。36 例患者在接受MitraClip术后一年之内接受了二尖瓣外科手术治疗。大部分患者MitraClip 术后12 个月时二尖瓣反流均有很大改善，其中78.9%的患者已无二尖瓣反流。术后12 个月时，71.4%的患者NYHA 分级为2 或1 级。患者6 分钟步行试验增加了59.5 m±112.4 m，Minnesota 心力衰竭评分提高了13.5 分±20.5分。研究人员得出结论，在欧洲，行MitraClip术的患者多为病情高危的老年患者，且多为功能性二尖瓣反流。在这些人群中，MitraClip术效果较佳，住院死亡率以及不良事件发生率均较低。

到目前为止，全球已开展70000余例MitraClip 术，最新欧美指南均将外科手术高危或禁忌、症状性重度原发性二尖瓣反流作为MitraClip术的适应证。在刚公布的STS/ACC TVT 注册研究中［19］，入选了2952例患者，平均年龄为82岁，STS评分为9.2%，为外科手术极高危患者，急性手术有效率为92%，住院期间死亡率为2.7%（远低于STS 评分）。心脏压塞发生率为1.0%，夹子单边脱落发生率为1.5%，夹子完全脱落栓塞发生率为0.1%，大出血发生率为3.9%。该大样本的研究显示，在目前临床实践中，MitraClip 术具有很高的短期手术效果及很高的安全性。

MitraClip术的长期效果也被EVERST-Ⅱ研究5年随访所证实［20］。该研究将患者随机分配为外科手术组（n=80）及MitraClip 术组（n=178）。5 年随访时，两组的生存率无差异。MitraClip 术组终点二尖瓣反流复发到3+以上（12.3%vs.1.8%；P=0.02）或者需要再次外科手术（27.9%vs.8.9%；P=0.003）概率明显高于外科手术组。然而，MitraClip术组二尖瓣反流复发到3+以上或者需要行外科手术大部分发生在6 个月以内，如果从6 个月后开始计算，两组中这两个终点无差异。需要注意的是，该研究完成于2005—2008 年，当时术者的经验非常有限，且一项很重要的指导技术——三维超声并没有被应用于MitraClip 术，导致手术成功率只有77%（远低于目前的90%～95%），所以短期手术效果低于外科手术可以理解。如果是目前再做同样的研究，其相对于外科手术的效果差距会大幅度降低。

越来越多的研究显示，MitraClip 术也可用于功能性（继发性）二尖瓣反流。关于MitraClip术治疗功能性二尖瓣反流的大型临床试验包括COAPT、MITRA-FR、RESHAPE-HF-2、MATTER HORN、EVOLVE-HF。其中，COAPT研究已公布结果［11］。COAPT 研究是一项多中心随机对照研究，入选美国和加拿大78 个中心614 例心力衰竭合并3+～4+继发性二尖瓣反流患者，1∶1随机分为标准药物治疗组及MitraClip 术组，随访24 个月。首要有效研究终点是24个月内的再住院率，安全终点12个月内MitraClip术相关并发症。次要终点包括：24 个月死亡率、12 个月二尖瓣反流＞2+比例、6 分钟步行试验、生活质量评分、左心室舒张期末内径等。研究组和对照组年龄无差异（71.7±11.8 vs.72.8±10.5），LVEF 无差异（0.31±0.09 vs.0.31±0.9），STS评分也无差异（7.8±5.5 vs.8.5±6.2）。对照组年化再住院率为67.9%，MitraClip 术组为35.8%，相对下降了47%（P＜0.001）。对照组2 年死亡率为46.1%，MitraClip 术组为29.1%，绝对下降比为17%，相对下降比为38%（P＜0.001）。器械12 个月安全率为96.6%。在MitraClip术组存活者中，12个月二尖瓣反流≤2+（即有效率）达94.8%，2年时达99.1%，显示出优异的治疗效果，甚至优于著名的CTSN 研究中外科手术效果（86%）。而6 分钟步行试验改善（-2.2 m±9.1 m vs.60.2 m±9.0 m，P＜0，001）、生活质量评分改善（12.5±1.8 vs.-3.6±1.9，P＜0，001）、NYHA 评级（P＜0.001）、左心室逆重构（-3.7 ml±5.1 ml vs.17.1 ml±5.1 ml，P＜0.001）也都显著优于药物治疗组。