三、个体差异

不同种族、个体使用相同药物可有不同质／量的毒性反应，药物代谢酶、药物转运体、肠道菌群的多样性是造成这种“生物学差异”的重要原因。

1.药物代谢酶　药物代谢是药物从体内消除的主要方式之一，药物在体内的代谢转化主要有Ⅰ相代谢和Ⅱ相代谢。催化Ⅰ相代谢反应的酶主要为CYPs，催化Ⅱ相代谢的酶主要为葡萄糖醛酸转移酶、GSTs、乙酰基转移酶等。这些酶的基因多态性差异会直接影响中药成分在体内的t 1／2、CL、生物利用度，进而影响中药的药效和毒性。研究发现，CYP1A2的突变能影响何首乌的代谢，具有这种基因突变的患者使用何首乌更易发生急性肝损伤。

2.药物转运体　转运体是位于细胞膜上的一类功能性跨膜蛋白，可介导中药成分进出细胞，特异性表达于各组织器官中。同代谢酶类似，转运体也存在基因多态性，目前研究较多的为多药耐药基因1（multi-drug resistance 1，MDR1）、OATs等。P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）由MDR1编码，MDR1的多态性会影响P-gp的功能，并可能进一步改变P-gp介导的药物的体内处置。临床广泛用于治疗类风湿性关节炎的雷公藤多苷，其主要有效成分二萜类生物碱雷公藤甲素的肝毒性就被认为是P-gp与CYP3A4共同介导的，尽管目前尚未见基因多态性对雷公藤甲素毒性的影响报道，但这种基因多态性带来的个体差异需引起重视。

3.肠道菌群　研究发现，人体肠道内寄生有大量的微生物，约有1×1014存活的细菌，这些肠道菌群构成了复杂的微生态系统，在保障宿主健康方面发挥了重要的作用；同时，肠道菌群与药物的治疗作用、毒性反应也密切关联。中药绝大多数以方剂的形式通过口服吸收而发挥作用，进入肠道的中药成分在肠道菌群的作用下发生还原、水解等代谢反应，其活性或毒性可能发生一定程度的改变。如口服苦杏仁苷后肠道菌群的β-葡萄糖苷酶将其水解产生有毒物质氢氰酸，从而引发严重的毒性反应；京尼平苷在肠道菌群的作用下可转化为京尼平，后者肝毒性远高于京尼平苷；马兜铃属植物中的马兜铃酸具有肾毒性，有研究发现马兜铃酸Ⅰ的主要代谢产物马兜铃内酰胺Ⅰ比其自身具有更强的肾毒性。值得注意的是，肠道菌群在不同个体之间存在着明显的差异，不合理饮食结构、疾病、不良生活方式（抽烟、饮酒、熬夜等）、用药（尤其是抗生素）等均会导致菌群多样性降低甚至某些重要菌的消失。目前尚未见肠道菌群的个体差异导致的中药毒性差异的报道，但这种个体的差异不可忽视。