三、毒性减弱实例
(一)关木通及诸药
关木通为马兜铃科植物东北马兜铃Aristolochia manshuriensis Kom.的干燥木质藤茎，其所含有的马兜铃酸成分长期使用会对肾功能产生永久性的不可逆损害。
1.关木通与甘草 研究表明甘草配伍可使关木通煎剂中的马兜铃酸含量显著降低；甘草配伍关木通可明显减少后者的肾毒性；关木通配伍甘草可改善动物模型的血尿常规、肾功能、肾及胃组织形态学改变等指标。
中医理论认为甘草对含马兜铃酸药物的减毒作用，可能与甘草“调和诸药”的药性有关。甘草味甘、性平，毒药得之解其毒，刚药得之和其性，表药得之助其外，下药得之缓其速，故谓其“能解百药毒，为众药之要”。现代毒理研究分析甘草的解毒作用可能与马兜铃酸的竞争性抑制，或减轻马兜铃酸抑制肾小管上皮细胞增殖的作用，改善细胞的超微结构等相关。
2.关木通与丹参 丹参水煎液可减轻马兜铃酸引起的肾小管上皮细胞损伤。研究表明肾小管上皮细胞经丹参提取液预处理后加入马兜铃酸，与只加入马兜铃酸组相比，肾小管上皮细胞的活力明显增加，提示丹参明显抑制马兜铃酸所造成的肾小管上皮细胞的凋亡，并且具有剂量依赖关系。
中医理论认为丹参为临床常用的活血化瘀药，其专入血分，功在活血行血，内之达脏腑而化瘀滞，外之利关节而通脉络，可改善关木通引起的血虚证表现。现代毒理研究发现丹参减轻马兜铃酸引起的肾小管上皮细胞损伤及血管病变，可能与其改善微循环、促进纤溶及促进组织修复的作用有关。
3.关木通与冬虫夏草 冬虫夏草混悬液干预AAN大鼠模型后“肾小管-间质”病变进展延缓，肾小管功能和肾组织形态变化改善。
中医理论认为冬虫夏草作为补阳的常用药物，其归肺肾两经，可补肾阳、益精血，而AAN多存在肾阳虚的表现，故以冬虫夏草配伍，属药证相应。现代毒理研究认为冬虫夏草保护肾脏细胞、延缓肾纤维化的作用可能是其降低马兜铃酸肾毒性的主要机制。
4.关木通与银杏叶 通过大鼠实验考察银杏叶对关木通所致急性肾损伤的保护作用，结果表明银杏叶能够明显减轻关木通引起的肾损伤。
中医理论认为AAN从中医辨证上属血虚证，血虚必留瘀，使用银杏叶活血化瘀、通络止痛配伍以抑制其药性，可显著降低其毒性。现代毒理研究银杏叶能够减少肾小管-肾间质的增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA），减少肾间质纤维化，并能够改变肾血流动力学，还具有抗自由基作用。
5.关木通与炮附子 关木通与炮附子（6∶1）共煎后马兜铃酸Ⅰ、马兜铃酸Ⅱ和马兜铃内酰胺I的含量分别比关木通单煎降低35%、32%和37%，提示炮附子可制约关木通的毒性；研究表明附子与关木通按3∶1共煎时，乌头碱含量减少了42%，提示附子与关木通在一定范围内可相互减毒。
中医理论认为AAN从中医辨证上属阳虚、血虚证，使用炮附子扶阳补虚药配伍以抑制其药性，可显著降低其毒性。现代毒理研究认为炮附子减毒的药理机制可能与刺激细胞糖代谢，增强细胞活性，降低马兜铃酸A含量相关。
6.关木通与生地 关木通配伍生地后可明显减轻关木通消化道毒性和肾毒性。生地对关木通中马兜铃酸A含量影响并非单纯随着配伍生地黄剂量的增加而降低，关木通配伍生地黄以2∶1时的减毒效果最佳。
中医理论认为关木通药性渗利易伤阴，故处方中往往配伍养阴药，生地黄可清热滋阴、凉血止血，配伍关木通可利水渗湿与清热养阴并进，利水不伤阴，滋阴不敛邪。现代毒理研究机制可能与减少关木通中的马兜铃酸含量，抗氧化等相关。
(二)附子及诸药
附子为毛茛科植物乌头Aconitum carmichaeli Debx.的子根加工品，附子大辛大热有毒，为“最有用，但亦最难用之药”，其毒性反应主要表现在心血管、神经、消化、呼吸、胚胎及肾脏等方面，其中最突出的是心脏和神经毒性反应。
1.附子与甘草 附子与甘草合煎后与附子单煎相比，LD 50相差2倍左右；甘草与附子配伍前后，乌头类生物碱和甘草酸的含量均降低；附子单煎及附子与甘草、甘草酸和甘草次酸合煎后，结果表明，口服给药甘草、甘草次酸与附子合煎液的毒性明显减小，甘草酸与附子合煎毒性略有减小；腹腔注射给药，甘草酸与附子合煎液的毒性明显增加；合煎时甘草能降低乌头类生物碱的溶出，而甘草酸、甘草次酸均有增加溶出的作用，甘草酸的作用强于甘草次酸，LD 50如表27-1所示。
表27-1 附子与甘草、甘草酸、甘草次酸合煎的LD50
中医理论中附子性热，甘草性平偏温，属于温热配对，两者配伍，甘草常表现出调和与辅制作用，用甘草的平和之性来缓和或制约附子的大辛大热。现代毒理研究表明，甘草减毒的机制主要表现在甘草中的酸性物质与附子中的酯型生物碱的沉淀反应，以及甘草的肾上腺皮质激素样作用；甘草黄酮与异甘草素均能够明显抑制乌头碱诱发的心律失常，提示其作用机制可能与抑制心肌细胞Na+通道有关。
2.附子与干姜 干姜氯仿提取物及石油醚提取物与附子共煎可明显减小附子的毒性，减少煎液中乌头碱含量；干姜醋酸乙酯提取物与附子共煎，可明显减小附子毒性，但煎液中的乌头碱、次乌头碱含量均增加；干姜的水提物与其他提取部位相比，与附子共煎毒性略增大，乌头碱与次乌头碱的煎出量略有增加。综合以上结果，提示干姜与附子共煎总体有减轻附子毒性作用。
中医理论中附子温补少阴真火，干姜“具火性于土中，宣土用于金内”，附子善走，过于发散；干姜偏于守中，“止而不行”。以干姜之“止”抑制附子之过“行”，两药相伍，走而不守，有利阳热布达周身。现代毒理研究表明干姜能够降低附子煎出液中乌头碱、中乌头碱、次乌头碱的含量，因而具有解毒作用。
3.附子与地黄 采用地黄与附子配伍2∶1和附子单煎剂进行急性毒性试验，结果其LD 50分别为58.06 g／kg和50.47 g／kg，地黄可减轻附子毒性；附子配伍生地黄的混煎剂中乌头碱含量大为降低。
中医理论认为附子辛而大热，性刚燥，温补命门之火，鼓舞肾间动气。熟地黄甘而微温，性柔润，主补五脏之阴血。两者相伍，补阳之中得以阴配，益阴之中得以阳助，可收阴中求阳，阴阳相济之效。现代毒理研究表明附子配伍干地黄不仅降低乌头碱含量，且能够诱导CYP1A2和CYP3A4活性，增加CYPs含量，加快附子毒性成分的代谢，达到附子减毒作用。
4.附子与大黄 研究表明大黄配伍附子可明显降低煎出液中乌头碱的含量，降低附子毒性；附子配伍大黄后急性毒性测定均未得出LD 50，在心脏毒性试验选择单用附子时致90%小鼠心律失常，但随大黄配伍比例的增加，抑制心律失常作用增强，说明大黄对附子具有很好的减毒作用。
中医理论认为附子辛热燥烈，易伤阴动液，配以寒凉降泄之品以制燥烈之偏，降泄以导热毒外出，可达减毒之效。现代毒理研究认为这可能是大黄中含有鞣质，与附子配伍形成不被肠道吸收的鞣酸乌头碱盐，从而达到减毒目的。
(三)马钱子与诸药
马钱子为马钱科植物马钱子Strychnos nuxvomica L.的干燥成熟种子。马钱子轻度毒性主要表现在头痛、头晕，舌麻，恶心、呕吐、全身瘙痒、口唇发紧、烦躁不安、轻度抽搐等；中度中毒时可出现听、视、味觉等感觉器官敏感性增高，体现在角弓反张，牙关紧闭，苦笑状，双目凝视，渐至发绀，瞳孔散大，脉搏加快等；严重中毒者可发生延髓麻痹，出现强直性惊厥，继而发展为强直性惊厥、全身抽搐、吞咽和呼吸困难，患者通常死于呼吸肌痉挛所致的呼吸骤停、窒息或心力衰竭或心室纤颤。
1.马钱子与甘草 马钱子与不同比例甘草配伍后毒性较单煎均有下降。急性毒性实验测定马钱子配伍甘草后的LD 50比马钱子单煎均有提高，且与配伍中甘草含量成正比。3%甘草煎剂和1%马钱子煎剂按不同配伍方式混合后小鼠腹腔注射毒性明显降低，结果如表27-2所示。
表27-2 甘草与马钱子不同配伍给药的毒性比
中医认为甘草调和诸药，缓和药性，可能减缓马钱子的毒性。现代毒理研究表明甘草与马钱子配伍减毒机制主要体现在改变毒性生物碱的含量、发生沉淀反应、甘草分解葡萄糖醛酸减毒、甘草酸诱导P-gp及改变生物碱的药代动力学行为等。
2.马钱子与绿豆 研究考察绿豆炮制前后马钱子中的马钱子总碱、马钱子碱和士的宁的含量。结果表明炮制后三种化合物含量分别下降了39.5%、46.0%、31.3%，提示使用绿豆炮制马钱子可能有减毒作用。
中医认为绿豆除烦止渴、清热解毒、利小便、消痈肿，两者配伍可缓和马钱子温热之性。现代毒理研究表明经绿豆配伍后马钱子毒性成分士的宁和马钱子碱两者之氮氧化合物含量分别降低，中毒潜伏期也显著延长。
3.马钱子与麻黄 研究考察四种不同的方法麻黄炙制马钱子，并测定了不同炮制品种士的宁、马钱子碱和麻黄碱的含量，结果表明不同炮制法使马钱子中士的宁与马钱子碱含量均有不同程度下降，麻黄碱含量有所上升；LD 50测定结果显示各种炮制方法均能降低生马钱子的毒性，如表27-3所示。
中医认为药物共同处理以纠正其偏性在中药炮制中称为反制。马钱子味苦有大毒，麻黄性温、味辛苦，具发汗散寒、宣肺平喘、利水消肿功能，能够反制马钱子毒性。现代毒理研究表明马钱子和麻黄配伍使用后所含的毒性生物碱成分含量降低，并具有较好的消炎镇痛作用。
表27-3 各马钱子样品的LD 50值
(四)黄药子及诸药
黄药子是薯蓣科植物黄独Dioscorea bulbifera L.的干燥块茎，其主要不良反应包括肝脏、肾脏、胃肠及甲状腺毒性等，其中仍以肝毒性为主。
1.黄药子与当归 黄药子与当归配伍结果显示，与黄药子单用相比，黄药子配伍当归1∶1、1∶2、2∶1组小鼠在给药后21 d肝脏生化指标、病理及肝脏中生化指标均有明显改善，当归加入可抑制黄药子引起的ALT、AST、ALP、TBIL升高及病理改变。
中医认为黄药子性味苦寒，善于凉血降火消瘿，但久用多用则易耗伤正气，与甘辛温之当归相伍既可寒温相抵，又可活血以助消散，补血以助正气，提高疗效并能防止黄药子之毒性。现代毒理研究表明当归加入后肝微粒体SOD、GST活性增强，提示其减毒机制可能与对肝微粒体生物氧化酶和药物代谢酶活性抑制有关。
2.黄药子与五味子 研究表明五味子配伍黄药子可降低AST，并能改善肝脏病变；研究表明五味子对黄药子造成的肾脏损伤也有改善作用。
中医认为五味子性温，味酸，微苦咸涩，具有益气、宁心、补肾、生津、收敛、固涩等功效，配伍黄药子能够抑制黄药子性寒之性，降低毒性。现代毒理研究认为其机制可能为五味子可提高肝细胞浆内SOD和过氧化氢酶（catalase，CAT）的活性，抑制体内两种不同自由基产生系统所引起的肝细胞膜脂质过氧化损伤，增强机体抗氧化作用有关。
(五)半夏与生姜
半夏为天南星科植物半夏Pinellia ternata（Thunb.）Breit.的块茎，有毒。现代研究表明半夏毒性主要表现为强烈的刺激性，若炮制不当或服用生品会对其所接触的嘴唇、咽喉、口腔、胃肠道黏膜产生强烈的刺激性，导致口舌肿胀、咽喉刺痛甚至失音、呕吐、腹泻等。
姜汁煮半夏能够明显降低半夏毒性和刺激性；小鼠ig姜汁可对抗生半夏的腹腔刺激作用；LD 50测定结果分别为：ip生半夏粉末混悬液为0.55±0.055 g／kg，姜冷浸半夏为1.23±0.032 g／kg，姜汁煮半夏5 g／kg一周内未见动物死亡。TLC法测定各种炮制半夏及生半夏中的麻黄碱含量，结果其顺序为姜矾半夏＞生半夏＞姜浸半夏＞姜煮半夏＞矾浸半夏；另一项研究采用重量法和酸性染料比色法测定总生物碱，结果表明总生物碱含量顺序为姜矾半夏＞姜浸半夏＞生半夏＞矾半夏＞姜煮半夏。
中医认为“半夏性畏生姜，用之以制其毒，功益彰”。现代毒理研究发现生姜显著抑制生半夏所致动物毛细血管通透性的增加及炎症组织中PGE2的含量，降低炎症肿胀程度，能够在一定程度上破坏半夏中的生物碱成分，这可能是生姜解半夏毒性的主要机制。