中西药物合用的毒性减弱的实例
以下涉及的药物主要用于治疗包括肿瘤、感染、发热疼痛、心血管系统、神经系统、泌尿系统、消化道系统等疾病。
(一)抗肿瘤疾病药物
现阶段临床应用的抗肿瘤药物有烷化剂、抗代谢剂、抗生素和植物提取药。这些药物杀灭肿瘤细胞的同时,也损伤机体的正常细胞和组织。其毒性反应主要包括以下几方面。
(1)消化道反应:食欲减退、恶心、呕吐、腹泻等。
(2)造血系统反应:骨髓造血功能受到抑制,WBC、血小板或RBC总数下降。
(3)口腔黏膜反应:口腔炎、咽喉炎、溃疡。
(4)泌尿道反应:出血性膀胱炎、尿道炎。
(5)皮肤反应:脱发与皮肤炎。
此外,多数抗肿瘤药物均对机体免疫功能有一定影响。有的对肾上腺皮质功能有抑制作用,有的药物亦可引起神经系统毒性症状如周围神经炎,少数药物如多柔比星(阿霉素)及柔红霉素对心肌有影响等。近年来的临床证明,化疗药物与中药联用治疗肿瘤,比单用中药或西药疗效更佳,并能减少化疗药物的毒副反应。中药还能提高患者机体的抗病能力,改善症状,延长患者存活期。
黄参冲剂由黄芪、人参、茯苓、白术、制半夏、七叶一枝花、大黄等中药组成,与氟尿嘧啶联用,通过不同环节发挥协同增效减毒作用,能明显提高晚期胃癌病人一年生存率,并能减轻化疗的副作用。
人参对血细胞生成的影响不仅发生在造血细胞阶段,也能作用于造血干细胞阶段。人参多糖提取物能促进骨髓巨核细胞和外围血小板数的恢复,并有显著抗氧化及抗肿瘤作用。人参多糖与化疗药物联用,可拮抗化疗药物的毒副作用(恶心、呕吐、WBC下降、脱发等),改善患者的全身状况,提高抗肿瘤疗效。
土茯苓具有较强的抗肿瘤、解毒作用,其解毒有效成分为黄酮类化合物。与化疗药物联用,可协同发挥抗肿瘤的作用,从而增强疗效,并降低化疗药物的毒副反应。
中药白龙片由龙葵、白英、黄芪、当归等中药组成。其功能包括益气养血、清热解毒、理气化瘀。临床证明白龙片与抗肿瘤药物联用,扶正祛邪,标本兼治。既能发挥化疗药物对肿瘤癌细胞的直接杀伤作用,又能发挥白龙片扶助正气,增强患者的免疫功能,从而具有增效减毒作用,是一种综合治疗晚期肺癌的较好疗法。
抗肿瘤药物替加氟(呋喃氟尿嘧啶),长期服用毒性反应大,使WBC下降。若小剂量与中药蟾酥水溶液合用,治疗食道癌,不仅有协同增效作用,且能减少或预防替加氟毒性反应。参麦注射液可通过调节炎症介质释放,控制细胞应激,对多柔比星诱导的心脏毒性具有保护作用。参麦注射液通过控制JNK信号通路来调节心肌细胞的凋亡和自噬。丹参酮I是中药丹参乙醚提取物中的成分,可基于Akt-Nrf2抗氧化通路抑制氧化应激,从而减轻多柔比星诱导的急性心肌损伤。
复方半夏口服液由半夏、生姜、党参、白术、茯苓、黄连、沙参、麦冬等组成。用于防治恶性肿瘤化疗引起的恶心、呕吐反应,疗效明显,优于甲氧氯普胺(胃复安)。复方半夏口服液有助于恢复胃肠功能,并有排毒、增强免疫功能、改善患者生存质量的作用。五味子提取物可降低CPA对肝、肾和脑的毒性,可以作为CPA治疗的一种辅助药物和一种潜在的CPA解毒剂。蜂胶提取物胶囊、浓缩香砂养胃丸、胃舒冲剂均对化疗引起的恶心、呕吐有较好的防治作用。
顺铂是恶性肿瘤化疗常用药物,在有效杀伤肿瘤细胞的同时,常导致胃肠道毒性。红参与顺铂联用可以对顺铂引起的胃肠道反应有预防作用,通过PI3K/Akt和MAPK信号通路抑制细胞凋亡和自噬,从而降低顺铂诱导的肠道毒性,并能改善其化疗效果。顺铂治疗患者也常出现肾脏毒性。黄芪注射液、健脾利湿颗粒(黄芪、党参、甘草、川朴、藿香、猪苓、泽泻、扁豆、大黄)与顺铂联用,对大剂量顺铂化疗所造成的肾毒性有明显的防治作用。黄芪注射液对顺铂的肾毒性有拮抗作用,其机制可能与以下三方面有关。
(1)化疗药物引起肾功能损害的原因,在治疗后期由于肿瘤的消耗,体内蛋白合成减少,特别是与化疗药物结合的血浆蛋白的减少。因此化疗药物及代谢产物更容易沉积于肾小管内,阻塞肾小管,并引起肾小球、肾小管细胞肿胀、组织水肿,使肾小球的滤过率下降,重吸收减少,导致肾功能下降。黄芪注射液能够改善患者症状,增加食欲,并能促进肝脏合成蛋白。随着血浆蛋白含量的增加,更多的化疗药物能与相关蛋白结合,而利于从肾脏内排出,减少对肾功能损害。
(2)中晚期肿瘤患者血液的黏稠度绝大多数较高。黄芪注射液能明显降低血液黏稠度,增加肾小球的滤过率,配合水化、利尿及碱化尿液,黄芪注射液能有效减少化疗药物及代谢产物在肾小管内沉积,从而保护肾功能。
(3)黄芪注射液是一种有效的氧自由基清除剂,具有抗氧化能力,可减少肾小管的损害,从而减轻化疗药物对肾脏的毒性。
(二)抗感染性疾病药物
中西药物临床上广泛用来治疗细菌性感染性疾病,但一些抗生素的毒副反应较突出。在肺结核的治疗过程中,有15%~55%的患者出现各种不良反应。例如链霉素等引起耳毒性,其他抗结核药则可引起肝、肾功能异常,消化道反应、皮肤损害、黄疸、视力障碍、WBC减少等。少数病例因反应严重被迫停药,药物致死的报道也时常可见。抗结核药物不良反应的主要机制为对细胞毒性作用及引发变态反应所致。临床证明,中药吴茱萸、枳壳(水煎服)与异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇联用;中成药香砂养胃丸与异烟肼、乙胺丁醇、利福平、链霉素、卡那霉素、吡嗪酰胺等联用,可从多环节减小抗结核药的副作用,前者能消除呕吐,后者使抗结核药所致的恶心、呕吐、腹胀、不能食等症状减轻或消除。白头翁煎剂与异烟肼、利福平等抗结核药联用,既有抗结核分枝杆菌的协同作用,又具有拮抗异烟肼、利福平的肝毒性作用。中药川芎嗪与链霉素合用,可能通过增强K+通道活性而降低链霉素耳毒性。
链霉素作为一线抗结核药,常用于各型活动性结核,如浸润期肺结核、结核性脑膜炎和肾结核等。临床上常遇患者注射链霉素后出现口麻、四肢麻木、头晕、耳鸣、耳聋、平衡失调等不良反应。如在注射链霉素的同时,内服骨碎补煎剂可减轻或消除链霉素的不良反应。骨碎补为水龙骨科植物槲蕨的干燥根茎,性味苦温,主治肾虚、耳鸣。中药甘草提取物甘草酸与链霉素配伍,制成甘草酸链霉素可减轻链霉素对肾和听力的毒害作用,原来无法承受链霉素毒性作用的使用者大多可以继续使用。与中药合用后,链霉素的活性并未受到影响。
异烟肼通过酰化酶乙酰化后生成异烟酸和乙酰肼,后者对肝脏直接产生毒性。强力宁是由甘草酸单胺为主的复方注射液,与抗结核药合用可有效降低中毒性肝损害和变态反应性肝损害。中药高良姜提取物与抗结核药物联用,可提高肝脏中抗氧化脂质的PON1水平,从而有助于拮抗药物引起的肝损伤。此外,中药联合抗结核药的使用,还防止耐药菌的产生,减少难治性肺结核的发生。
此外,黄连与甲氧苄啶联用,对金黄色葡萄球菌的抗菌活性较单用黄连增大16倍,较单用甲氧苄啶增大8倍。因此联合用药可减少两者的用药剂量,从而减少彼此的毒副反应。
(三)解热镇痛药物
解热镇痛药是一类具有解热和镇痛,大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物,目前常用的解热镇痛药物主要包括苯胺类、水杨酸类等。对乙酰氨基酚是世界上使用最广泛的非处方镇痛和解热药物,但长期或过量使用对乙酰氨基酚可导致肝细胞炎症和坏死,甚至导致急性肝功能衰竭。中药黑参已被证实可以通过减轻氧化应激和硝化应激、抑制炎症和细胞凋亡来降低对乙酰氨基酚诱导的肝毒性。木犀草素可促进恢复SOD、GSH活性并抑制促炎因子的产生,与对乙酰氨基酚联用可发挥对急性肝功能衰竭的保护作用。
阿司匹林为水杨酸的衍生物,缓解轻度或中度疼痛效果较好,亦用于退热。胃肠道症状是阿司匹林最常见的不良反应,较常见的症状有恶心、呕吐、上腹部不适或疼痛等。中药三七与阿司匹林合用可以保护胃黏膜,减少胃肠道不良反应并增强抗血小板作用,其主要机制可能是调控AA代谢通路。
(四)治疗心血管系统疾病药物
心血管系统疾病是多发病,病情多为严重,合理联用中西药物可提高疗效,减少不良反应。地高辛属中效强心苷,其特点是排泄较快而蓄积性较小,为世界范围内最广泛使用的洋地黄制剂。但其治疗量与中毒量接近,常易引起中毒。地高辛与中成药参麦注射液联用治疗充血性心力衰竭,不仅产生协同强心作用,并能改善心肌组织血流量及代谢,促进损伤心肌功能恢复,从而减轻地高辛对心脏的毒性,使中毒发生率明显降低。
原发性高血压常伴有烦躁不安、失眠等症状,临床常用复方降压片配伍安定治疗,但服后常有白天嗜睡、头晕等症状,如停用安定改服酸枣仁汤(酸枣仁、茯苓、川芎、知母、当归)每日1剂,水煎分2次服,不但可以控制血压,且可以稳定情绪,且无头晕嗜睡等副作用。
长期服用硝酸酯类药物可能出现搏动性头痛、直立性低血压。如用量过大,还可能出现血压下降、冠脉灌注压过低,并使交感神经兴奋,以致心率增快和心肌收缩力增加,反而增加心肌耗氧量,加剧心绞痛。中成药黄杨宁与硝酸甘油联用,治疗冠心病心绞痛患者,不仅增强扩张冠脉作用,显著改善冠心病心绞痛症状,而且可减少硝酸甘油用量,从而降低硝酸甘油的毒副反应。
临床报道抗心律失常药奎尼丁小剂量(每日量0.6~0.8 g)联合中药转律汤(含红参、丹参、苦参、酸枣仁、车前子),既能增强奎尼丁的抗心律失常作用,又能减轻或消除奎尼丁毒副反应。红参有强心作用,能减轻或消除肾上腺素引起的心律不齐,改善心肌营养代谢,增强机体的抗病能力。苦参抗心律失常作用机制可能是通过影响心肌细胞膜K+、Na+传递系统降低心肌应激性,延长绝对不应期,从而抑制异位节律点。丹参活血化瘀,理气止痛,具有扩张冠脉、增加冠脉血流量,抗心肌缺血,耐缺氧,降低心肌耗氧量等作用。
(五)治疗神经系统疾病药物
癫痫是以大脑神经元异常放电所引起的短暂中枢神经系统功能失常为特征的慢性脑部疾病,具有突发性、反复性。临床证明,中西药物合用治疗癫痫,不仅疗效提高,且能减少西药毒副作用,减少不良反应。如苯妥英钠与中药石菖蒲合用治疗癫痫大发作,疗效优于单用苯妥英钠。
氯丙嗪是目前治疗精神分裂症最常用的药物,但大剂量久服可致肝损害。对单用氯丙嗪治疗精神分裂症无效者,用中药珍珠粉与氯丙嗪合用治疗,不仅有效,且能拮抗氯丙嗪的肝损害作用。舒肝宁注射液具有清热解毒、利湿退黄、益气扶正、保肝护肝的功效,是临床上常用的退黄保肝药物,与氯丙嗪联用,可改善氯丙嗪引起的肝损伤。中药五味子与抗精神病药物合用,既能治疗氯丙嗪等引起的ALT升高,又能治疗氯氮平所致便秘且效果良好。
白细胞减少症是抗精神病药物较严重的不良反应之一,发生率1%~3%,早期发现及时治疗对防止发展至粒细胞缺乏有重要意义。中成药全龟胶囊与抗精神病药物(氯丙嗪等)合用,对后者所致粒细胞减少症疗效颇佳,显效率96%~100%,明显优于维生素B4、鲨肝醇等传统药物,且价廉无毒副作用,长期应用疗效稳定。
(六)治疗泌尿系统疾病药物
泌尿系统疾病之一肾病发病机制十分复杂,常与机体的免疫功能紊乱以及凝血过程有密切联系。激素可通过免疫抑制和抗炎而改善自身免疫所导致的肾小球炎症和损害,但长时间应用激素却可以引起很多不良反应。激素与中药并用可协同增效,其毒副反应则相应明显减少。如泼尼松(强的松)与滋肾阴中药复方(生地、知母、甘草)合用治疗成人肾病综合征,中药可通过上调肾组织中Nrf2表达促进泼尼松的疗效,同时减少激素的毒副反应。中药五味子乙素联合泼尼松能够显著改善膜性肾病,发挥其肾脏保护作用。中药金匮肾气丸与强的松合用,可增强肾炎治疗的疗效,有利于消除蛋白与水肿,降低强的松的副作用。
糖皮质激素治疗肾病为传统而有效的方法,尤其消除蛋白尿效果较好。但对肾功能不全者效果不佳,且药物影响脂肪代谢,使患者血清胆固醇、甘油三醇长期处于较高水平。肾病综合征患者肾静脉血栓形成的发生率在8%~40%,且患者体内凝血、抗凝、纤溶系统及血小板功能紊乱,使用糖皮质激素治疗常会加重高凝状态。中药川芎嗪能改善微循环,抑制血小板聚集,抗血栓形成,使蛋白尿减少,改善肾功能。临床也证明川芎嗪能增加肾衰患者肾血流量,提高对肌酐的清除率。因此,川芎嗪与泼尼松联用相辅相成,既可协同消除蛋白尿,又能改善肾功能,也降低了激素的毒副作用。此外,糖皮质激素长期大剂量应用会导致骨质疏松症的发生。天麻素具有松弛平滑肌、抗坏死、抗衰老和抗细胞凋亡等作用,天麻素能够通过改善成骨细胞功能来预防或延缓地塞米松所致的骨质疏松。
氨基糖苷类抗生素(如庆大霉素)引起的肾毒性与Ca2+内流参与细胞损害相关。用心血管药物动力学和电生理的方法观察川芎嗪的作用,其负性肌力效应,负性变频、变导作用,对主动脉平滑肌的松弛效应均与维拉帕米的特性类似,推测川芎嗪可作为Ca2+拮抗剂防止肾毒性发生。