关木通《中国药典》（1963年版）（附：广防己、青木香、天仙藤、马兜铃）
本品为马兜铃科植物东北马兜铃Aristolochia manshuriensis Kom.的干燥藤茎。
苦，寒。归心、小肠、膀胱经。清心泻火、利尿通淋、通经下乳。用于口舌生疮、小便涩痛、腹胀水肿、闭经不调、乳汁不通、关节痹痛等证。
(一)毒性成分
毒性成分主要为马兜铃酸及内源性马兜铃内酰胺。
(二)毒性作用与机制
1.毒性作用 关木通引起的肾脏损害或称AAN，与药物剂量大小、个体差异、服药持续时间等因素有关。长期、大量服用关木通，如超过药典法定规定剂量的2～10倍或以上剂量，可引起慢性或急性肾功能衰竭。临床表现多样，潜伏期3～6 h。早期上腹不适、恶心呕吐、胸闷腹痛、腹泻；继而尿频、尿急、面部浮肿，渐至全身浮肿、尿少或无尿、血压升高，双肾区有叩击痛，甚至神昏、嗜睡。生化检查出现再障贫血、BUN升高、CO2结合力降低、高血钾，尿中出现蛋白质、RBC等，最终因肾衰、尿毒症而死亡。临床表现主要有三类：①急性肾小管坏死。②快速进展性或慢性的不可逆肾功能损害，最终发展为终末期肾衰竭。③肾小管酸中毒，有的伴有范可尼综合征，主要症状为恶心、呕吐、贫血和高血压。
图12-3 关木通部分毒性成分
（1）马兜铃酸A（马兜铃酸Ⅰ，CAS NO.：313-67-7）；（2）马兜铃酸B（马兜铃酸Ⅱ，CAS NO.：475-80 79）
急性毒性：小鼠2次ig关木通水煎剂的LD 50为38.31 g／kg，而ip的LD 50为19.42 g／kg。雌性小鼠ig马兜铃酸Ⅰ的LD 50为19.95 mg／kg。雄性大鼠、雌性大鼠、雄性小鼠和雌性小鼠ig马兜铃酸的LD 50分别为203.4 mg／kg、183.9 mg／kg、55.9 mg／kg和106.1 mg／kg，iv的LD 50分别为82.5 mg／kg、74.0 mg／kg、38.4 mg／kg和70.1 mg／kg。
大鼠ig关木通水煎剂40 g／kg，2次／d，可使肾上腺重量及脏器系数增加，血清皮质醇增高，肾上腺皮质明显增厚，束状带细胞胞浆充满类脂质空泡；电镜观察束状带细胞胞浆中含丰富的线粒体、光面内质网及大小不等的脂滴，线粒体嵴呈空泡状。马兜铃酸Ⅰ对照品、药材（关木通、马兜铃、青木香和天仙藤）和传统方剂（龙胆泻肝丸和导赤丸）的提取物均可使大鼠出现急性毒性反应，引起血浆与尿样中柠檬酸、甘氨酸、丝氨酸（serine，Ser）、乌头酸、棕榈酸、己二酸和对羟基苯乙酸等多种代谢产物发生显著改变，其变化水平与给药剂量和天数显著相关，各组间代谢谱差异可清晰区分机体不同染毒状态。
大鼠ig大剂量关木通煎剂每日60 g／kg，相当于成人剂量的6 g／kg，5 d后出现肾小管损伤，导致急性肾衰竭。按成人每天10 g关木通用药量进行的动物试验发现其对肾小管及肾间质有损伤作用，随着剂量的增大其对肾小管、肾间质损伤逐渐加重。雌性Wistar大鼠分别ig马兜铃酸10 mg／kg、50 mg／kg或100 mg／kg，3 d内即可出现肾脏损害，且呈剂量依赖性，表现为Scr和BUN上升伴尿糖、尿蛋白、尿NAG、尿γ-GT、尿苹果酸脱氢酶增加，组织学检查可见肾小管上皮组织坏死。
慢性毒性：大鼠每日ig马兜铃酸10 mg／kg、15 mg／kg、20 mg／kg，3个月后发现大鼠肾小管上皮细胞凋亡及近端小管萎缩。其毒性与动物种属、给药剂量及时间有关。大鼠ig关木通水煎剂，每日1 g／kg，相当于人用量0.1 g／kg，2个月后未发现对大鼠的肾功能、肾脏形态及细胞外基质成分有明显的不利影响。
特殊毒性：台湾地区的98份肝癌样本中有78%的样本具有与马兜铃酸相关的突变特征，中国内地（47%，89样本）也相近似。在国外，东南亚（56%，9样本）也有相似特征，而在北美和欧洲肝癌样本中并不常见（分别为5%，209样本和1.7%，230样本），提示与肝癌发生相关的基因突变可能与含马兜铃酸的中草药直接相关。同时，马兜铃酸可增加大鼠肾脏、胃、膀胱和皮下肿瘤形成的风险。
2.毒理机制 马兜铃酸主要引起肾小管及肾间质损害，引起肾上腺皮质增生和肾损害，肾上腺损害早于肾损害，导致广泛的肾间质纤维化，进而导致慢性肾衰竭，甚至泌尿系统恶性肿瘤。其发病机制与下列因素有关：①马兜铃酸能直接损伤肾小管上皮细胞，特别是近端小管上皮细胞，造成肾小管上皮细胞的凋亡和坏死；近端小管上皮细胞损伤诱因可能是线粒体功能损伤，其中包括细胞色素C表达上升；马兜铃酸甚至能导致肾脏尿路上皮癌。②诱导肾小管上皮细胞转化为肌成纤维细胞，促进肾间质纤维化的发生与发展。③产生马兜铃酸的DNA加成物，能促进肾间质纤维化的发生。④刺激肾间质成纤维细胞增生或活性增高，导致肾间质纤维化。⑤引起肾组织缺血，肾小管间质对缺血敏感，最终导致肾小管萎缩和间质纤维化。⑥马兜铃酸在大鼠体内的主要代谢产物为马兜铃内酰胺，其作用位点既存在于肾小管上皮细胞，也存在于肾间质成纤维细胞。
(三)毒代动力学
目前尚无关木通毒代动力学报道。其药代动力学为：大鼠ig马兜铃酸按50 mg／kg配成的2%淀粉混悬液，给药后5 min至8 h，不同时间取血，未能测出药物，说明该成分口服生物利用度很低；另给大鼠尾静脉注射马兜铃酸10 mg／kg，15 min后药物在各组织分布以肾、脾较高，心、脑、肝次之，肺、肌肉最低，说明药物能通过血脑屏障进入脑内，且浓度也较高。正常大鼠iv马兜铃酸Ⅰ后，其主要药动学参数为：①低剂量（0.25 mg／kg），V c＝0.013 L，CL s＝0.206 L／h，t 1／2α＝2.5 min，t 1／2β＝10.9 min，AUC为54.0 mg／L·min。②高剂量（2.5 mg／kg），V c＝0.014 L，CL s＝0.088 L／h，t 1／2α＝3.9min，t 1／2β＝24.3min，AUC为420.1 mg／L·min。马兜铃酸Ⅰ在大鼠体内呈二室开放模型，进入体内分布迅速，同时自血浆中代谢消除也较快，t 1／2β随着剂量的增加明显延长，AUC与剂量不成比例，具有非线性动力学性质。小鼠ig按4.0 mg／kg马兜铃酸Ⅰ剂量折算的关木通提取液，马兜铃酸Ⅰ药动学房室模型呈一室模型，主要药动学参数t 1／2α、t 1／2β、t max、AUC、C max分别为3.94 min、16.29 min、10.65 min、188.88 mg／L·min和2.84 mg／L。大鼠ig马兜铃酸混悬液5 mg／kg，不同时间血清样品中含有马兜铃酸Ⅰ、马兜铃酸Ⅱ和马兜铃内酰胺Ⅰ，其中马兜铃酸Ⅰ含量最高，于服药后1 h达到峰值，且血药浓度随服药后时间延长而呈递减趋势，服药后6 h时其含量仅约为1 h时的1／4，代谢速度快；马兜铃酸Ⅱ含量最低，且血药浓度波动大、不稳定，吸收较差；马兜铃内酰胺Ⅰ在一定时间内血药浓度相对稳定。另外用两次给药的小鼠急性死亡率法测定了关木通水煎剂总成分的表观毒代动力参数，显示关木通水煎剂呈一级动力学消除，一室模型，t 1／2为31.87 h，表明有蓄积性毒性。
(四)毒性作用的预防
1.病证禁忌 本品“多用则泄人元气”，故津亏、气弱、精滑、溲频、内无湿热者慎用。心肾功能不全者及孕妇忌服。肝肾功能不全者禁用。
2.使用注意
配伍减毒：有研究表明关木通与黄连配伍后肾毒性降低。
基原鉴别：与本品易造成误用和混用的中药材主要是防己和木通，同名异物的混乱现象很严重，应注意加强鉴别与区分，并尽可能从药源上加以分类管理，慎用或禁用含马兜铃酸的中药材。《中国药典》2005年版已取消本品的使用。
3.毒性中药管理 马兜铃酸类中药材如关木通、广防己、青木香、马兜铃、天仙藤、寻骨风等，已被中国列入毒性中药管理范畴，并取消了关木通的药用标准，禁止销售含关木通的中药制剂。
(五)中毒救治
西医救治：洗胃，灌肠，服用活性炭粉末，并对症治疗。出现肾功能损害、尿毒症时，应限制液体输入量，防止脑和肾水肿；有高血钾时，应用葡萄糖或5%碳酸氢钠静脉点滴。口服碳酸氢钠5～10 g碱化尿液，减少Hb的沉淀，纠正酸中毒。若肾衰症状严重，用药后仍不能纠正时，可用血液透析或腹膜透析疗法。对于急、慢性AAN患者，早期口服强的松等糖皮质激素有治疗和预防效果，可延缓肾间质纤维化的进展。另外，还应注意改善贫血和控制血压等对症治疗。
中医救治：绿豆30 g，黄连9 g，白茅根30 g，甘草6 g，煎汤300 mL，日分2次服。对抗纤维化治疗多采用丹参、当归、川芎、赤芍等活血化瘀中药，同时配合太子参、黄芪、白术、茯苓等益气健脾中药治疗。免疫调节治疗可采用冬虫夏草改善机体免疫力，促进肾小管间质病变的修复。