附子及川乌《神农本草经》
附子及川乌来源于毛茛科多年生草本植物乌头Aconitum carmichaeli Debx.，其干燥母根为川乌，子根为附子。
附子辛、甘，大热；有毒。归心、肾、脾经。回阳救逆，补火助阳，散寒止痛。用于亡阳虚脱，肢冷脉微，心阳不足，胸痹心痛，虚寒吐泻，脘腹冷痛，肾阳虚衰，阳痿宫冷，阴寒水肿，阳虚外感，寒湿痹痛。
川乌辛、苦，热；有大毒。归心、肝、肾、脾经。祛风除湿，温经止痛。用于风寒湿痹，关节疼痛，心腹冷痛，寒疝作痛及麻醉止痛。
(一)毒性成分
乌头植物全株有大毒，以根毒性最强，种子次之，叶又次之。川乌及附子含多种生物碱，附子总生物碱主要含有C19型二萜生物碱类（主要为乌头碱、中乌头碱、次乌头碱）、C20型二萜生物碱类、酰胺类、季铵盐类、阿朴啡类等。C19型二萜生物碱数量最多，也一直被认为是附子的有效成分和毒性成分。
图13-1 附子及川乌部分毒性成分
（1）乌头碱（CAS NO.：302-27-2）；（2）中乌头碱（CAS NO.：2752-64-9）；（3）次乌头碱（CAS NO.：6900-87-4）
(二)毒性作用与机制
1.毒性作用 乌头类药材中毒一般在服药后10 min至3 h内出现症状，亦有在服药后立即发生或迟至3 d后发生的。附子作为川乌的子根加工品，其毒性小于川乌。乌头类药材经过炮制后其毒性显著降低，按《中国药典》方法炮制后毒性减小，无法测出LD 50。根据iv的LD 50数据，苯甲酰乌头胺（次乌头碱、苯甲酰中乌头碱、苯甲酰次乌头碱）的毒性约为乌头碱的1／200，但中毒症状类似乌头碱，可引起心律失常，而其水解物乌头胺（乌头原碱）及其衍生物，毒性仅为乌头碱的1／1 000～1／4 000，不会引起心律失常。制川乌3～90 g或制附子15～120 g或乌头碱0.2 mg可致人中毒，乌头碱2～4 mg可致死；乌头碱的中毒和致死量非常接近，但制川乌和制附子中毒剂量的个体差异很大。
神经系统：先兴奋，后麻痹，由于对颜面神经及四肢更为敏感，故首先感到唇舌辛辣、灼热，继而发痒麻木，从指尖逐渐蔓延至四肢及全身，痛觉减弱或消失，头晕目眩，烦躁，呼吸急促，昏迷，呼吸麻痹合并脑水肿而死亡。中毒性休克：抑制血管运动中枢，引发严重心律失常，血压下降，心输出量下降，加上频繁呕吐使血容量减少，导致休克。孕妇流产。
消化系统：流涎、吞咽困难、恶心、频繁呕吐、胃部灼热、腹痛、腹泻、肠鸣音亢进，严重者可导致呕吐咖啡色样液及解鲜血样粪便，里急后重，酷似痢疾等表现。
心血管系统：心悸，脉搏缓弱，心律失常，血压下降，呼吸困难，面色苍白，甚至死亡。心电图可见窦性心动过缓，频发性室上性和室性早搏、室性心动过速、低电压ST段改变，T波变平（由于心室肌弥漫性传导障碍，心肌复极不一致形成激动折返，发生扭转型室性心动过速）。严重心律失常导致心功能不全，甚至发生阿斯综合征。
其他系统：少数病例出现视物不清，甚至双目失明，亦有发生耳鸣、尿闭等症状。此外，个别病例发生过敏反应，出现全身燥热、瘙痒、颜面潮红、皮肤丘疹等。
急性毒性：ICR小鼠ig附子的LD 50为7.15～22.862 g／kg。小鼠摄入乌头类粗提取物的LD 50：生川乌煎剂ig为18 g／kg，制川乌ip为25.14 g／kg；生附子煎剂ip为5.49 g／kg，iv为0.49 g／kg；熟附子煎剂ip为26.3 g／kg，ig为17.42 g／kg，iv为3.52 g／kg；经过120℃40 min处理的附子毒性仅为生附子的1／5～1／350；含乌头碱类生物碱的乙醇浸膏iv为93 mg／kg，而用化学方法除去乌头碱类生物碱的水溶性部分的iv为1 074 mg／kg，且不引起心律失常。比较小鼠sc不同炮制品的LD 50，毒性大小的顺序为：生附子＞白附片＞黑顺片。
小鼠摄入乌头生物碱类的LD 50：乌头碱ig、sc、ip、iv分别为1.8 mg／kg、0.27～0.38 mg／kg、0.30～0.38 mg／kg、0.12～0.27 mg／kg，中乌头碱ig、sc、ip、iv分别为1.9 mg／kg、0.20～0.26 mg／kg、0.21～0.30 mg／kg、0.10～0.13 mg／kg，次乌头碱ig、sc、ip、iv分别为5.8 mg／kg、1.19 mg／kg、1.10 mg／kg、0.47 mg／kg；乌头碱经酸、碱水解和化学改构后为苯甲酰乌头原碱、乌头原碱、3-乙酰乌头碱和5-乙酰乌头原碱，其iv分别为10.1 mg／kg、116.5 mg／kg、0.47 mg／kg、670 mg／kg，毒性大大下降。
慢性毒性：心脏和神经系统是附子及其炮制品毒性效应的主要靶器官。此外，附子还具有肝、肾毒性，长期服用可能引起代谢紊乱和内分泌功能失调。
特殊毒性：大剂量附子具有一定的生殖发育毒性。目前尚无证据表明其具有遗传毒性及致突变性。
2.毒理机制 乌头、附子在炮制过程中酯键水解，先失去乙酰基生成单酯二萜类生物碱，再进一步水解为二萜类醇胺，这类物质包括乌头原碱（aconine）、中乌头原碱（mesaconine）与次乌头原碱（hypaconine），分别是乌头碱、中乌头碱和次乌头碱相应生物碱的水解产物，如乌头碱水解为苯甲酰乌头胺，再继续水解失去苯甲酰基生成乌头原碱。
神经系统：乌头碱使中枢神经与外周神经系统先兴奋而后抑制，并麻痹血管运动中枢和呼吸中枢，以致心源性休克、呼吸衰竭等。温、痛、触、压觉消失等的机制可能是乌头直接或间接作用于无髓鞘的神经纤维，从而阻止了冲动的发生和传导，原因可能是乌头碱与Ca2+争夺膜上磷脂的结合，使Na+转运通道发生改变，阻止了产生动作电位所必需的Na+内流，从而阻断了神经冲动的传导，同时影响与疼痛有关的中枢内源性神经递质5-HT、儿茶酚胺、Ach、内啡肽等致痛物质与相应受体的结合。乌头碱对神经-肌肉标本作用时，神经及肌肉动作电位上升相都减慢，表明有Na+通道活化过程异常。其次是兴奋-麻痹胆碱能神经和呼吸中枢出现一系列胆碱能神经M样作用症状和N样作用症状，最后由于呼吸麻痹和中枢抑制而死亡。
心血管系统：乌头碱强烈兴奋迷走神经，使节后纤维释放大量的Ach，引起窦房结自律性和传导性降低，延长其绝对和相对不应期，使心肌（心房和心室）内异位节律点兴奋性增强，产生了各种心律失常；并直接作用于心肌，提高心肌兴奋性，心室内异位节律点兴奋性增强，使心肌各部分兴奋、传导和不应期不一致，复极不同步而易形成折返，从而发生严重室性心律失常（包括扭转型室性心动过速），甚至室颤而死。大量事实表明，严重心律失常是乌头碱中毒死亡的常见原因。临床确诊为乌头类药物中毒患者的心电图资料显示，乌头类药物中毒出现心律失常的原因主要为兴奋迷走神经、抑制窦房结功能，直接损伤心肌诱发心律失常。
生殖系统：乌头碱兴奋迷走神经或直接刺激子宫，导致子宫收缩，引起孕妇流产。
(三)毒代动力学
目前尚无附子及川乌毒代动力学报道。其药代动力学为：乌头碱微溶于水，易从黏膜吸收，在消化道及皮肤破损处易被吸收，乌头碱吸收和排泄均较快，故发生中毒时间也快，主要由唾液和尿液排出，无蓄积作用，以LD 50补量法测定中药附子、川乌的体存量，从体存量的经时性变化判断药物在体内的衰减模式，均符合二室动力学模型，乌头碱、次乌头碱和乌头原碱的t 1／2β分别为220 min、192 min和252 min。SD大鼠ig附子总生物碱（折成剂量分别为：乌头碱0.311 2 mg／kg、中乌头碱3.912 mg／kg和次乌头碱1.309 6 mg／kg），其中乌头碱类双酯型生物碱口服后很快吸收入血，且分布快，20 min后乌头碱类双酯型生物碱总血药浓度达最高，随后迅速下降，30 min时下降至最高浓度约3／4，随后呈缓慢下降趋势。各类生物碱的血药浓度变化分别为：乌头碱在给药后10 min达最高血药浓度，随后快速下降，30 min时下降至最高浓度约一半，60 min和360 min时出现多峰；中乌头碱在给药后20 min达最高血药浓度，随后缓慢下降，90 min和360 min时出现多峰；次乌头碱在给药后20 min达最高血药浓度，随后快速下降，30 min时下降至约最高血药浓度一半，60 min和120 min时出现多峰。SD大鼠尾静脉分别注射乌头碱、中乌头碱和次乌头碱溶液，收集给药后6 h内胆汁和24 h内尿液，大鼠胆汁中均未检出上述成分；尿液中乌头碱、中乌头碱和次乌头碱的24 h平均排除率分别为32.83%、29.94%和15.36%，提示尿液是以上3种生物碱的重要排泄途径。比格犬po附子水煎液30 g（折成剂量分别为：乌头碱0.121 mg／kg，中乌头碱0.413 mg／kg，次乌头碱0.406 mg／kg，苯甲酰乌头原碱0.201 mg／kg，苯甲酰新乌头原碱2.76 mg／kg，苯甲酰次乌头原碱0.612 mg／kg）后未见毒性作用。6种生物碱的血药浓度均在90 min内达到最高峰，随后迅速降低，之后下降速度又逐渐缓和。各种生物碱在比格犬体内的t 1／2分别为：乌头碱4.5 h，中乌头碱6.2 h，次乌头碱4.9 h，苯甲酰乌头原碱7.6 h，苯甲酰新乌头原碱4.3 h，苯甲酰次乌头原碱5.7 h。
(四)毒性作用的预防
1.病证禁忌 孕妇禁用。湿热证、火热证及阴虚火旺者忌用。房室传导阻滞、心肌疾患、肝功能不全者慎用。
2.配伍禁忌
中药配伍：不宜与半夏、瓜蒌、贝母、白蔹、白及同用，属“十八反”之一，现在扩展为附子和川乌均不宜与半夏、瓜蒌、瓜蒌子、瓜蒌皮、天花粉、川贝母、浙贝母、平贝母、伊贝母、湖北贝母、白蔹、白及同用。此外，附子与麻黄、乌头类药物或含酸性的中药（山茱萸，乌梅，五味子）等同煎易引起中毒。
3.使用注意
用法用量：附子：3～15 g，先煎，久煎。川乌：一般炮制后用，生品内服宜慎。服药时不宜饮酒，因能促进乌头碱吸收。
炮制减毒：生品易中毒。川乌饮片分为生川乌（生用）或制川乌（水浸、煮透、切片、炮制后用）。附子生品称“泥附子”，加工炮制为盐附子、黑顺片（黑附片）、白附片。有研究表明附子与川乌的乌头类总生物碱含量为0.4%～0.8%（除不同产地显著差别外），而炮制后的生物碱含量可降低81.3%。乌头、附子在炮制过程中，生物碱的减少主要在于胆巴水泡（损失31.6%）、漂片（损失33.6%）、加热破坏（损失16.19%）。不同产地的乌头类药材其生物碱含量和毒性差别很大，使用生品或虽经炮制超量服用，都将导致中毒。
4.毒性中药管理 生川乌、生附子、生草乌、生雪上一枝蒿、生关白附等5种中药，均为《医疗用毒性药品》管理品种，须注册医师处方按规定使用。
(五)中毒救治
西医救治：①一般处理及对症治疗。在无惊厥、无呼吸困难及心律正常情况下，在中毒早期应尽快催吐或洗胃、导泻。如已有严重吐、泻，洗胃后可不必再服泻剂。患者如无大便，可用2%盐水作高位灌肠。如有呼吸抑制给予呼吸兴奋剂，但对伴有血压下降者，通过纠正其心律及补液等一般处理即能恢复正常，不必多用升压药，以防心律失常复发。②阿托品治疗。注射阿托品以对抗迷走神经兴奋，解除平滑肌的过度紧张，抑制腺体分泌，一般是每4 h皮下注射或肌内注射硫酸阿托品1～2 mg，总量4～5 mg。需要时可延长使用。用药数次后，多数症状即行消失，严重患者在开始治疗时即可适当增大剂量、缩短间隔时间，必要时可用0.5～1 mg静脉缓慢注射。但需防止尿潴留和显著烦躁不安，注意个体耐受性等，以免中毒。③抗心律失常。对以迷走神经兴奋为主要表现者（心动过缓、传导阻滞），主要应用阿托品；对异位心律失常（室早、室速）明显者，则宜用利多卡因；如两者皆有，可同用阿托品及利多卡因等。乌头中毒所致心律失常的特点是多样易变，因此，抗心律失常的治疗药物及手段亦应多样。最好在心电图监测下，依其心律失常的性质选择用药，采取相应措施。电击转复亦安全有效，往往一次电击便可奏效。④出现窦性静止时的治疗。应用异丙肾上腺素等以重新兴奋心脏上部的起搏点。同时可用能量合剂辅助治疗。不宜应用抑制心肌应激性的药物，如利多卡因、普鲁卡因胺、钾盐等。
中医救治：有多种处方，常选择药物有蜂蜜、生姜、黄连、菊花、银花、甘草、黑豆、绿豆、赤小豆、肉桂、苦参等，水煎服。