【呼吸系统防御机制】
呼吸系统是机体直接与外环境持续进行物质交换并且表面积最大的系统。成人每天约吸入空气2000 L，以满足机体代谢对气体交换的需要，呼吸系统因此最易遭遇环境空气中有害因子如微生物、尘埃、毒性气体等的侵袭。肺是体内血流量最丰富的器官之一，同时也是重要的免疫器官。其他器官乃至全身性疾病最易损伤或累及的也是呼吸系统。然而，健康人的呼吸系统具备十分完备的防御机制，众多防御功能在呼吸系统整合，保护其免受侵害或使损害降低至最低限度。
1.物理防御
空气中含有大量气溶胶颗粒，其固体离散状态的颗粒称为尘，凝聚状态的称为烟，液体小滴则称为雾。它们在空气中一定时间内保持着悬浮状态。能够吸入呼吸道的颗粒大小在0.01～10μm之间。气溶胶颗粒是环境空气中有害物质包括微生物的存在形式或载体。呼吸道清除气溶胶颗粒首先依赖物理作用。10μm大小颗粒的90%和5μm大小颗粒的75%随吸入气流被黏附于鼻中隔和鼻甲大面积黏膜上。其余的多随气流经过上呼吸道形成涡流促使颗粒碰撞而沉积。进入下呼吸道为数不多的＞5μm的颗粒在气管隆嵴和第1～2级支气管分叉处碰撞沉积。＜5μm的颗粒进入周围气道，由于气流减慢并形成层流，颗粒因重力沉降作用而沉积于气道黏膜表面，借黏液纤毛系统而排出。支气管黏膜中的黏液腺和杯状细胞分泌黏液10～100 mL/d，覆盖于黏膜表面形成黏液毯。黏液毯分为两层，浅层为黏稠的凝胶，能粘住颗粒；深层为稀薄溶胶液，纤毛浸浴其中。纤毛以1000～1500次/分的速度协调地摆动，并以10～20 mm/min的速度向上摆动，将含有颗粒的黏液送达气管和咽部，然后咳出，约90%的颗粒可于1 h内被清除。纤毛先天性缺陷（如不动纤毛综合征）患者因纤毛黏液清除能力损害，反复发生呼吸道感染和并发支气管扩张。颗粒＜0.1μm者受气体分子碰撞产生布朗运动，弥散至肺泡，已非物理作用所能清除，主要依靠肺泡巨噬细胞吞噬。
颗粒或气体的吸入受呼吸形式的影响。吸入气流快，增加了颗粒的惰性撞击和在气道的沉积。吸烟、有毒物质（如二氧化硫、二氧化氮和黏稠痰液）均可使纤毛的活动受抑制。呼吸道清除功能极为有效，一个煤矿工人毕生吸入煤尘估计有6 kg，但尸检测定只有60～80 g遗留在肺内。
有害气体对呼吸道的侵入，主要根据其水溶性而定。水溶性高的二氧化硫或醋酮即在上呼吸道黏膜溶解而被清除，或起有害作用；不易溶解的二氧化氮则可以达到终末细支气管和肺泡，引起组织损害。
2.吞噬细胞防御
突破物理防御而进入下呼吸道和肺泡的有害颗粒将被吞噬细胞吞噬和灭活。在呼吸系统正常存在的吞噬细胞中主要为多核粒细胞和肺泡巨噬细胞，它们既具有非特异性防御功能，又在非特异性防御与特异性免疫防御之间架设桥梁。
（1）多核粒细胞正常情况下气道和肺泡仅有少数多核粒细胞，来源于肺血管床内附壁粒细胞的非定向移行，或者由于气道内极低浓度趋化物质吸引而来。当呼吸系统遭受刺激时大量粒细胞迅速内流，在局部聚集，进而吞噬和灭活入侵物。这一过程的发生首先在于趋化物质的存在，包括细菌胞壁物质，如果巨噬细胞被激活或免疫反应启动则有更多趋化因子产生和参与。粒细胞自血管腔经肺间质移至肺泡腔或气道，尚涉及黏附分子等一系列复杂机制。粒细胞吞噬受免疫球蛋白的调理而加强，其杀菌作用借氧依赖性和非氧依赖性两种机制完成，前者又分髓过氧化酶介导和非髓过氧化酶介导。
（2）肺泡巨噬细胞源于骨髓，而直接补充主要来自循环血单核细胞，少数来自肺间质巨噬细胞。肺泡巨噬细胞尚可以在肺内局部复制和更新，在吸烟或其他炎症刺激下其复制能力有时可以提高4～15倍。在肺泡内巨噬细胞或黏附于肺泡壁，或浸浴于表面活性物质及其他肺泡液中。游走性肺泡巨噬细胞可以移行至传导性气道，少数可以附着于支气管上皮，而大多数负载吞噬颗粒的肺泡巨噬细胞在气道内将随黏液纤毛运输系统被逐出体外。吞噬的肺泡巨噬细胞亦可穿透上皮屏障，进入区域性淋巴结，而最终被清除。健康人肺泡巨噬细胞占支气管肺泡灌洗液（BALF）细胞总数的85%以上。应用白蛋白梯度或Percoll密度梯度法可以分离出至少3种不同密度的肺泡巨噬细胞。随着密度的增加，细胞形态表现为核浆比例增高，细胞变小，非特异性酯酶染色增浓，过氧化酶着色细胞比例上升。在功能上细胞运动能力提高，受刺激后超氧阴离子和IL-1等释放增加。这种不均一性可能代表了分化成熟阶段的不同。肺泡巨噬细胞是下呼吸道最重要的防线，被激活后其吞噬和杀菌活力显著增强。巨噬细胞的吞噬过程与多核粒细胞相似，但与粒细胞不同，缺少髓过氧化酶、乳铁蛋白、中性粒细胞蛋白酶、杀菌通过性诱导蛋白和组织蛋白酶G。肺泡巨噬细胞对某些专性或兼性需氧性细胞内病原体如分枝杆菌吞噬后的杀菌作用需要特异性细胞免疫的参与。肺泡巨噬细胞不仅是非特异性防御细胞，而且具有递呈抗原以及作为效应细胞的重要功能，分泌六十多种炎症免疫活性物质。
（3）嗜酸性粒细胞具备吞噬抗原-抗体复合物的能力。在寄生虫感染时其聚集可能与吞噬及过敏有关。主要产物如碱性蛋白、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白和过氧化酶等具有特别的损伤作用。
3.免疫防御
（1）呼吸系统免疫反应的结构基础在呼吸道各级水平，从鼻咽部和传导性气道黏膜下直至肺间质和肺泡均分布着淋巴细胞和单核吞噬细胞，它们在不同水平聚集形成淋巴组织。
①淋巴结：位于近肺门较大支气管处，充满抗原递呈细胞和抗原反应性T细胞、B细胞。
②淋巴样小结。
③淋巴样集合体：传导性气道黏膜固有层的淋巴细胞在某些部位可以选择性发育成淋巴滤泡，在大支气管分叉处则形成含1～2个孤立性淋巴小结的淋巴样集合体，称支气管相关淋巴样组织（bronchus associated lymphoid tissue，BALT），其表面覆盖单层淋巴上皮细胞，胞质内存在供选择性转运抗原分子的质膜空泡，而且由于缺少纤毛，清除作用削弱，有利于气流中颗粒与上皮的接触，便于抗原捕获。
④肺间质和肺泡腔内淋巴细胞或细胞小丛：呼吸道淋巴组织分布的一般规律是愈向周围部分，淋巴结构的器官化程度愈低。
（2）呼吸道的抗原摄取在气道沉积于黏膜表面的抗原物质大多被清除，只有穿透防御屏障到达反应性淋巴组织的抗原才能激起免疫反应。病毒感染、炎症和肿瘤等破坏黏膜屏障的完整性，能促进抗原入侵。黏膜表面抗原的命运还取决于它对降解酶的抵抗力。抗原为抗原递呈细胞摄取后经引流淋巴管到达区域性淋巴结，或经血流分布全身，最终免疫反应的定位取决于何种途径和结果占优势。在肺实质颗粒性抗原被肺泡吞噬细胞吞噬后到达肺门淋巴结，可溶性抗原则直接吸收至血流和扩散到全身淋巴组织。最后，抗原可被储存于间质腔中吞噬细胞内或被树突状细胞拦隔于局部。
（3）呼吸道免疫反应的表达
①气道：黏膜表面分泌性抗体是传导性气道最主要的免疫特征。由于研究取材困难，目前所知甚少。在气道分泌物中各型Ig均能测得，而以IgA为主，其浓度超过血清。从上气道至周围气道IgA逐渐减少，而趋于增高。IgA、IgM和IgE主要由黏膜下反应性B淋巴细胞产生，IgG大多自循环血弥散而来。IgA的功能主要为中和病毒，调理素和补体激活剂的作用甚少。IgG和IgM是呼吸道最主要的防御成分，前者是最有效的调理素抗体。(https://www.daowen.com)
①肺实质：由肺泡进入肺间质的抗原被输送至胸内区域性淋巴结或体淋巴组织，抗原递呈细胞激活淋巴结内B淋巴细胞和T淋巴细胞。倘若肺内抗原持续存在或重新摄入，借介质或自发机制，激活的淋巴细胞经传出淋巴管或血液循环而吸引至肺内抗原沉积部位，开始为CD4+，其后为B细胞和CD8+细胞，肺免疫反应随之发生。存留在肺内的抗原也可以刺激淋巴细胞局部增殖。在原先致敏的机体，一旦抗原进入，记忆细胞可以立即诱导肺免疫反应。肺泡和肺间质抗体由肺内激活的B细胞产生，亦有部分来自血液。激活的CD4+和CD8+淋巴细胞则介导细胞免疫，分别表达迟发型超敏反应和细胞毒反应。
特异性体液免疫的防御作用包括增强吞噬作用、提高杀菌活性、中和毒素、抑制微生物生长与黏附、激活补体瀑布和募集急性炎症细胞。细胞免疫的作用有溶解病毒感染细胞和肿瘤细胞、激活肺泡巨噬细胞以增强细胞内杀菌和细胞溶解作用、募集慢性炎症细胞和诱导肉芽肿形成。适度免疫反应是机体防御有害物质包括微生物入侵的有效机制，但超常免疫反应则引起肺免疫损伤。肺泡环境内丰富的巨噬细胞和T淋巴细胞通过自分泌或旁分泌的细胞因子，以及肺泡表面活性物质能够抑制免疫的激活与增殖机制，从而为免疫平衡调节提供了基础。
4.炎症免疫机制失衡
有控和适度的免疫炎症反应对宿主有利，而失控和过激反应则导致肺损伤。以中性粒细胞反应为代表的炎症反应释放多种代谢产物、酶类和介质等许多炎症因子，可引起组织损伤。这些炎症因子包括：
（1）反应性氧代谢产物，如超氧阴离子、过氧化氢、单态氧、羟基、次氯酸。
（2）酶类，主要有弹性蛋白酶、组织胶原酶、胶原酶、神经氨酸酶、肝素酶、髓过氧化物酶等。
（3）阴离子蛋白，即防御素、阴离子抗微生物蛋白。
（4）促炎介质，主要有血小板活化因子、白细胞三烯、细胞因子（如IL-1等）、趋化因子（IL-8等）。
为使炎症有利于清除致病因子，又不招致组织损伤或遗留显著瘢痕，期望炎症过程限制在一定水平，避免过剧，这就必须：
（1）中性粒细胞移行迅速，它和内皮细胞及上皮细胞之间的接触时间最短，以便有可能使中性粒细胞在这个过程中处于非分泌状态。
（2）细胞移行所需的基质降解是局部的和高度受控的。
（3）中性粒细胞在吞噬和消化细菌过程中颗粒酶和氧反应的中间产物释放最少。
（4）中性粒细胞移行迅速终止，血管外的中性粒细胞大多通过凋亡迅速清除。
（5）对上皮细胞和内皮细胞的局部损伤最轻，并迅速修复。
（6）除非为保证有效修复的少量需要外，不出现纤维化。
在这样一个危险的平衡系统中，上述为保持有益作用的任何一点不足，便会使平衡向着组织损伤方面倾斜，引起过剧的组织损伤，导致炎症—组织损伤—炎症持续的恶性循环，肺常常是最先受累的器官。严重的肺损伤救治困难，最终导致多器官功能衰竭，病死率甚高。即使是有益的和自限性的炎症，其内皮细胞和上皮细胞均有不同程度的损伤。
中性粒细胞引起组织损伤的机制尚不完全清楚。中性粒细胞介导内皮损伤的体外实验以及急性肺损伤的实验模型都表明，损伤的发生需要引爆剂和激活剂的综合作用，同时需要中性粒细胞与“靶”细胞之间紧密的相互作用。表面黏附分子可以介导这一过程，而在肺血管床减少引起中性粒细胞变形的多种因素也可能促进毛细血管中细胞与细胞的接触。密切和延长活性分泌中性粒细胞与内皮细胞之间的接触将促进和加重损伤。在紧密接触的细胞内微环境中可以形成专门区域，在该区域组织毒性物质浓度很高，而相对应的抑制剂或清除剂特别是高分子量者被逐出。因此，细胞与细胞接触的有限区域损伤能力显著加强，而损伤性中性粒细胞蛋白酶可以在其与内皮细胞接触的中性粒细胞表面形成很高的局部浓度。现在还很难确定哪一种损伤性炎症细胞产物在介导的组织损伤中居于中心或主导地位。普遍认为中心粒细胞弹性蛋白酶在中性粒细胞介导的组织损伤中起着非常突出的作用，除弹力蛋白外，尚能消化多种蛋白，它本身还是一种高活性的阳离子物质，在活体已证明经酶活性或其他机制可引起细胞毒性作用和损伤。
如何使炎症控制在适当水平及如何避免组织损伤是人们关注的焦点。在实验性细菌性肺炎、新生儿急性肺损伤和急性关节炎中观察到中性粒细胞凋亡。另一些研究进一步提示粒细胞凋亡提供一种限制损伤的清除机制，可以促进炎症消散而避免炎症的持续存在。在粒细胞凋亡中可见中性粒细胞若干功能，包括趋化、超氧阴离子、颗粒酶分泌作用的显著降低。凋亡的中性粒细胞主要被巨噬细胞、可能尚有的成纤维细胞（半职业性吞噬细胞）所吞噬和清除。巨噬细胞识别和吞食凋亡中性粒细胞是特异性的，涉及巨噬细胞表面分子CD36和α2β3整合素。凋亡的中性粒细胞仍保留完整，其颗粒酶和其他胞内产物不会漏出，巨噬细胞在吞食凋亡粒细胞的过程中也不释放炎症介质。多种炎症介质如LPS、C5a和GM-CSF等抑制中性粒细胞凋亡。凋亡的细胞内机制不清楚，可能涉及第二信号系统，包括Ca2+，多种肿瘤基因如c-myc、c-ras、bcl2和P53等。总之，中性粒细胞凋亡的调控仍不清楚。在分子水平深入研究凋亡过程及其调控有助于将肺部炎症反应控制在适度水平，从而避免组织损伤。