干燥综合征
干燥综合征（sjogren’s syndrome，SS）是一个主要累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病，又名自身免疫性外分泌腺体上皮细胞炎或自身免疫性外分泌病。临床除有唾液腺和泪腺受损功能下降而出现口干、眼干外，尚有其他外分泌腺及腺体外其他器官的受累而出现多系统损害的症状。其血清中则有多种自身抗体和高免疫球蛋白血症。
临床上依据有无合并其他结缔组织疾病分为原发性和继发性两型：没有合并另一诊断明确的结缔组织病者称为原发性干燥综合征（primary sjogren’s syndrome）；与其他已肯定的自身免疫疾病如RA、SLE、SSc等全身结缔组织病同时存在，称为继发性干燥综合征（secondary sjogren’s syndrome）。当患者有相应的临床症状而没有自身抗体或缺乏腺体病变的组织病理学证据时称为眼干或口干燥症。本节主要阐述原发性干燥综合征。
【流行病学】
干燥综合征在任何年龄均可发病，以中年女性为主。在西方国家，本病的患病率为0.5%左右，在风湿病中占第二位。近年来，深入的流行病学调查显示其发病率大约与类风湿性关节炎相当。国内调查证实人群中患病率为0.3%～0.7%，可见本病在我国并非罕见，是自身免疫性结缔组织病中的一种常见病和多发病。本病虽大部分见于中年人，但也可见老年人与儿童，90%以上的患者为女性。而在老年人中，因其免疫功能的缺陷，随着年龄的增长，发病率逐渐增高。
【肺-胸膜疾病】
1.气道疾病
气道病变往往临床上易被忽略。国外活检研究显示，无症状患者其实早有气道黏膜的淋巴细胞浸润，气道黏膜分泌细胞增生，为干燥综合征常见靶器官损害之一。临床上主要表现为支气管炎、细支气管炎，患者初起表现为干咳、气短，继而反复继发感染后出现咳痰、呼吸困难，甚至出现支气管扩张等。
原发性SS累及气道时，其病理基础为淋巴细胞浸润支气管黏膜和黏膜下腺，可累及整个呼吸道，从鼻腔到细支气管和肺泡。上呼吸道累及表现为干燥、结痂、鼻出血、反复感染、鼻中隔穿孔、复发性中耳炎，偶尔出现鼻窦炎。下呼吸道受累表现为刺激性干咳、反复支气管和肺部感染以及气道高反应性和间歇性气道狭窄，表现为发作性咳嗽、呼吸困难和喘息。气道高反应性发生率为40%～60%，其机制不同于支气管哮喘，主要是由于大量的中性粒细胞、肥大细胞以及淋巴细胞等炎症细胞浸润支气管黏膜下腺并导致支气管上皮损伤和上皮黏膜下的结构破坏。
滤泡性细支气管炎是SS累及呼吸性细支气管所导致的一种弥漫性淋巴样组织增生性小气道疾病。与UP在组织病理学的不同之处在于其淋巴细胞浸润局限在支气管周围，反应性的发生在中心邻近气道。通常合并淋巴细胞性支气管炎、细支气管炎。
HRCT发现气道异常在不同的研究中其发现率不同。HRCT表现为支气管黏膜增厚，细支气管结节，支气管扩张（图2-13-30），空气潴留以及中叶综合征（图2-13-31）。
图2-13-30 HRCT示右肺中叶支气管管壁增厚，支气管扩张，小叶间隔增厚
图2-13-31 HRCT示右肺中叶不张（中叶综合征），胸膜下小叶间隔增厚
2.弥漫性肺实质性疾病
间质性肺疾病是SS患者最常见的弥漫性肺实质性疾病，可以是首发症状。在原发性SS中，间质性肺疾病的发生率为8%～38%。在最初的研究报道中，UIP型是最常见的病理类型。按现在间质性肺炎的病理分型和定义，发现NSIP型是更为常见的类型。LIP型曾被认为是SS中常见的病理类型之一，但是以后大样本系列的病例研究发现，无论是原发性还是继发性均很少，低于1%。不过SS是唯一和LIP相关的最为常见的疾病实体，大约0.9%的成人SS发生LIP，约50%的成人LIP患者与SS有关。OP型是继NSIP型之后SS中常见的病理类型，OP型患者多预后良好；但也有一些患者出现DAD和肺泡出血表现。
（1）临床表现：肺间质病变早期因无明显临床症状、体征而经常被忽略，晚期出现肺纤维化预后极差，可因呼吸衰竭而死亡。肺间质病变以刺激性干咳、发热、胸闷气促为主，活动后明显，合并肺部感染时咳痰、肺部闻及湿啰音，Velcro啰音为肺间质性改变的特征。
（2）机制：原发性干燥综合征其本质是毛细血管炎，发病机制尚不清楚，可能与免疫复合物沉积于肺间质毛细血管壁，激活补体，释放中性粒细胞趋化因子，导致中性粒细胞在局部聚集，释放胶原酶及氧自由基，引起炎性反应有关。
（3）肺功能检查：ILD的肺功能损害主要表现为肺顺应性降低，肺活量减少，引起限制性通气障碍，肺间质纤维组织增生，弥散距离增加，引起弥散功能降低。
（4）影像检查：X线以肺容积缩小、网格影、毛玻璃影较为多见，肺部HRCT显现的更加典型。HRCT上NSIP型主要为磨玻璃影，不规则状影或线状影，也可见到牵拉性支气管扩张（图2-13-32）；LIP为磨玻璃影、囊状影以及小叶中心性结节，小叶间隔增厚，支气管血管束增厚（图2-13-33）和胸膜下结节，纵隔淋巴结肿大相对少见。少数患者出现形状特殊的沿血管周围分布的薄壁囊状影，或表现为正常肺野中散在分布的囊状影是LIP颇具特点的影像表现之一。在晚期，可以出现间质纤维化和蜂窝肺。OP主要影像表现为斑片状及条索状实变影等；UIP的表现与特发性纤维化类似，以蜂窝肺、牵拉性支气管扩张、网状影等为特征（图2-13-34），也可同时合并囊性改变。在SS并发肺部疾病出现囊性改变时，一般认为是伴发滤泡性细支气管炎导致的细支气管阻塞的结果，包括大疱性肺结构破坏。
图2-13-32 干燥综合征合并NSIP，HRCT示小叶间隔增厚，牵拉性支气管扩张
图2-13-33 干燥综合征合并LIP，HRCT示磨玻璃影及支气管血管束增厚
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图2-13-34 干燥综合征合并UIP，HRCT示小叶间隔增厚，牵拉性支气管扩张
（5）治疗：早期肺泡炎对糖皮质激素及或免疫抑制剂治疗效果良好，能促使炎症吸收，缓解病情进展。对SS继发肺间质纤维化者应该积极治疗，因为肺纤维化呈进行性进展，晚期可发生呼吸衰竭而导致死亡。故在治疗SS的同时应用糖皮质激素抑制肺纤维化。此外可以小剂量的糖皮质激素加其他的细胞毒性药物治疗（如硫唑嘌呤或环磷酰胺），抗纤维化药物（如干扰素γ）的应用可延缓肺纤维化的进展。
3.肺动脉高压（PAH）
国内报道SS患者出现PAH占5%，因此PAH并不少见。来自北京协和医院的数据显示，雷诺现象、白细胞减低、甲状腺功能减退、高球蛋白血症和心包积液与PAH的发生相关。国际研究结果类似，其中雷诺现象、皮肤血管炎、合并间质性肺病患者易出现PAH，血清学方面抗核抗体，抗SSA和抗U1RNP抗体，类风湿因子阳性和高球蛋白血症也与PAH相关。患者常表现为乏力、心悸、活动后气短、胸痛和呼吸困难等，常起病隐匿，不易被发现。
4.肺淋巴瘤和假性淋巴瘤
肺淋巴瘤和假性淋巴瘤（也称为结节性淋巴样组织增生）均包含在SS伴发肺部淋巴细胞增生紊乱的疾病谱范围之内。
国内外不同研究报道SS患者淋巴瘤的发生率为正常人群的8.7～44.4倍。淋巴瘤的最常见发生部位为腮腺，但也可见于肺脏，表现为咳嗽、呼吸困难、体重下降和乏力等。最常见病理类型为黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（mucosa associated lymphoid tissue，MALT）和弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBL）。研究表明，具有紫癜样皮疹、腮腺肿大、皮肤血管炎，以及淋巴细胞减少、高球蛋白血症、低补体C4和存在冷球蛋白血症是SS患者发生淋巴瘤的危险因素。肺HRCT上出现多发较大结节影、囊性肺病变或纵隔淋巴结肿大者需警惕淋巴瘤的可能。
影像学上，SS相关的淋巴瘤其肺部病变分布呈随机性，但有下叶更多见的倾向，其影像学表现多种多样：支气管周围分布的融合性实变影伴或不伴空气支气管征，弥漫性结节影和肿块，薄壁囊性变，磨玻璃影（图2-13-35）以及胸腔积液伴或不伴纵隔病变。
图2-13-35 HRCT示双下肺磨玻璃影，薄壁囊性变
假性淋巴瘤也称为结节性淋巴样组织增生，是指在一个或更多个肺结节或浸润影中出现反应性淋巴细胞。由于其并不常见，与SS的确切关系还不清楚。可能在一些无症状的影像学有异常的患者中偶然发现，也可以在有气短或胸痛症状的患者中发现。最为常见的影像学表现为孤立的结节影或肿块影，实变影伴有支气管空气征。多灶性改变也有报道。
5.其他
胸膜增厚和胸腔积液在SS中不常见，应注意排除特异性病因如淋巴瘤、结核等。肺动脉高压、肺淀粉样变、SS和结节病共存以及呼吸肌功能障碍等均有文献报道。
【治疗】
并非所有SS肺损害均需要治疗。SS-ILD的治疗多来自于专家经验或借鉴其他结缔组织病（CTD）-ILD或特发性间质性肺炎的治疗，研究局限于病例报告或小规模病例一系列的报道。治疗分为诱导缓解和维持治疗两个阶段。
（1）糖皮质激素：糖皮质激素常作为首选治疗药物。在SS肺受累中主要应用于支气管炎和ILD患者。ILD对于糖皮质激素的治疗反应取决于病理类型。ILD根据不同病理类型分为急性、亚急性和慢性病变，而糖皮质激素治疗效果依次减弱。病例系列研究发现，中、大剂量糖皮质激素对细胞型NSIP、OP以及LIP患者呈现出较好的疗效，而其他类型相对不敏感。
（2）免疫抑制剂：环磷酰胺（CYC）作为可同时抑制体液和细胞免疫的免疫抑制剂，可稳定或改善系统性硬化症（SSc）-ILD患者肺功能的作用，可用于严重的ILD患者诱导缓解治疗，是治疗SS-ILD首选的免疫抑制剂。
（3）利妥昔单抗（rituximab）：利妥昔单抗是针对B细胞表面CD20的单克隆抗体可特异性清除B细胞，在SS患者中显示了很好的治疗前景。SS-ILD患者经过利妥昔单抗治疗后，无论主观临床症状，还是肺弥散功能及HRCT表现均有所改善，呈现出了利妥昔单抗在SS-ILD治疗中的希望。
（4）抗纤维化治疗：尼达尼布（nintedanib）和吡非尼酮（pirfenidone）已被美国FDA批准应用于特发性肺纤维化（IPF）的治疗，IPF病理类型为UIP，该两种药物是否能够应用于CTD-纤维化型ILD，目前正在研究当中。吡非尼酮在SSc-ILD的开放性研究中呈现出了良好的安全性和耐受性，其疗效要进一步大规模开放研究证实；而尼达尼布在CTD-ILD中尚无数据发表。对于免疫抑制剂无效的SSc-ILD患者，抗纤维化治疗是一种选择。
（5）肺动脉压治疗：尽管在系统性红斑狼疮-PAH治疗中，免疫抑制治疗的地位非常重要，但在SS-PAH中免疫抑制治疗尚无确切的证据支持。2015年欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲呼吸学会（ERS）指南推荐：
①伴右心功能衰竭、水钠潴留的PAH患者推荐应用利尿剂。
②伴低氧血症者建议长期氧疗。
③纠正贫血或缺铁状态。
④靶向药物治疗：根据PAH危险分层，单用或联合应用靶向药物治疗，包括内皮素受体拮抗剂如波生坦、安贝生坦等；磷酸二酯酶-5抑制剂如西地那非；前列环素类似物如依前列醇、伊洛前列素等；急性血管扩张试验阳性者可应用大剂量钙离子拮抗剂（CCB）。