嗜酸肉芽肿性多血管炎
嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangitis，EGPA）也称Churg-Strauss综合征（Churg-Strauss syndrome，CSS），是抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）相关性小血管炎及高嗜酸粒细胞综合征hyper eosinophilic syndrome，HES）的一种，以哮喘、浸润性坏死性血管炎、血管外肉芽肿、外周血嗜酸粒细胞增多和多器官组织嗜酸粒细胞浸润为特征。典型的CSS具有三联综合征，即重度哮喘，肺和肺外脏器有中、小动脉及静脉炎及坏死性肉芽肿，周围血嗜酸性粒细胞增高。
【流行病学】
伴有多血管炎的嗜酸性肉芽肿是最不常见的AAV（抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎）。据世界不同地区估计，其年发病率从未超过2.3例/100万居民，其患病率为23例/100万居民。值得注意的是，由于缺乏一致同意的诊断标准，该疾病可能被低估。与大多数自身免疫性疾病不同，EGPA没有明确的性别、家庭或种族倾向。
嗜酸性肉芽肿性多血管炎被认为是一种特发性疾病，其复杂的病理生理机制有许多因素：过敏源、药物、感染和遗传易感性。基因研究表明，一些HLA-DR等位基因和白细胞介素（IL）-10多态性增加了易感性，突出了免疫系统在其病因发病中的作用。作为致病因素或触发因素的环境因素参与尚不清楚。过敏源被认为是疾病表现的关键因素。然而，对EGPA患者过敏的系统测试证实，只有不到1/3的人对常见的过敏源呈阳性结果，这表明规范的过敏过程不是EGPA的“过敏表型”的唯一机制，或者主过敏源仍然未知。根据目前的哮喘表型定义，EGPA中的哮喘可能更多地预示着非过敏性嗜酸性粒细胞表型。经常用于治疗哮喘的白三烯受体拮抗剂存在药源性疾病的可能性。然而在这些药物下，EGPA的发病可能是由于其有效的CS而不会掩盖自身免疫性疾病。
【发病机制】
EGPA的发病机制目前仍存在争议。ANCA诱导的内皮细胞损伤及嗜酸性粒细胞组织浸润、脱颗粒可能是EGPA最重要的发病机制。大多数学者认为，依据患者是否ANCA阳性，发病机制有所不同。一般可分为血管炎型和非血管炎型两种亚型：ANCA阳性者为血管炎型，ANCA诱导中性粒细胞激活、脱颗粒，导致血管内皮细胞损伤，并诱导B淋巴细胞凋亡，使疾病反复发作，临床上多表现为小血管炎的特点；ANCA阴性者为非血管炎型，嗜酸粒细胞在外周及病变区聚集，激活后释放大量嗜酸颗粒蛋白，各种细胞因子及毒素直接或间接导致组织损伤，临床上多表现为心肌炎、心包炎及胸腔积液等。
【病理表现】
EGPA累及肺部的典型病理表现为：
（1）肺嗜酸性粒细胞浸润（嗜酸性粒细胞增多性肺炎）：多早期出现，肺泡腔内可见大量嗜酸粒细胞和巨噬细胞聚集，肺泡间隔可因嗜酸粒细胞慢性炎性浸润而增厚。
（2）坏死性中小血管炎：血管外周嗜酸粒细胞、淋巴细胞成套状浸润至血管全层、伴坏死，可累及中等动脉、小动脉及静脉。
（3）血管外肉芽肿：多发生于血管炎相邻的肺实质内，可发生纤维素样坏死，坏死灶中可见嗜酸粒细胞及其坏死碎片，周围有多核巨细胞、淋巴细胞呈栅栏样排列包绕，肺泡壁内或肺间质内也可见非坏死性肉芽肿。这3种病理改变可单独或同时存在。
【临床表现】
EGPA患者临床表现多种多样，ANCA阳性者多表现为小血管炎，包括坏死性肾小球肾炎、单发或多发周围神经病、肺泡出血、紫癜等，ANCA阴性者多累及心脏、肺及胃肠道。
根据EGPA临床进展程度可分为3期：
（1）Ⅰ期（变应性前驱期）：前驱期96%～100%患者出现哮喘，但进展至血管炎期时哮喘会有所改善。47%～93%患者可出现鼻息肉、过敏性鼻炎、反复发作的鼻窦炎等上呼吸道症状，哮喘、上呼吸道症状可持续数月至数年。
（2）Ⅱ期（外周血嗜酸粒细胞增多和组织嗜酸粒细胞浸润期）：外周血嗜酸粒细胞大于10%，组织嗜酸粒细胞浸润肺、心脏、胃肠道等，其中肺部最常受累，约占2/3，多表现为游走性气道、肺浸润，至血管炎期可出现肺泡出血。心脏受累表现为左心室或全心衰竭、心律失常、心肌梗死、心包炎等，症状较重且预后差。胃肠道受累主要见于小肠，患者出现不能解释的腹痛，消化道出血，甚至穿孔。
（3）Ⅲ期（威胁生命的系统性血管炎期）：发热、体重减低、虚弱等全身症状明显，出现周围神经、肾脏、皮肤等脏器受累表现，其中周围神经受累占65%～76%，主要表现为外周单神经病、多发单神经病或混合性运动感觉周围神经病，常累及腓神经、正中神经、胫神经及尺神经，文献报道中枢神经受累相对少见，可表现为惊厥、意识错乱、昏迷、脑梗死、颅内出血等。肾脏受累多表现为免疫复合物沉积所致局灶性节段性坏死性肾小球肾炎，患者出现蛋白尿、血尿，大多预后较差。皮肤受累时，表现为可触及的紫癜、皮下结节、斑丘疹、坏疽等，多位于四肢及头皮。
【胸部影像学】
1.X线胸片
约72%CSS患者的X线胸片可发现异常阴影，表现为移行性、斑片气腔实变影，或呈弥漫性肺间质浸润改变。少数患者可有单侧或双侧胸腔积液。
2.胸部CT
胸部CT可发现磨玻璃样到气腔实变阴影（图4-25-10），主要呈外周分布，斑片状非节段性实变阴影（图4-25-11），其他少见异常变化，即单个或多个大小不等的结节样阴影和网状阴影。网状和网结节状阴影主要是嗜酸性粒细胞浸润引起支气管血管束、小叶间隔增厚和气管管壁肥厚，胸膜改变可见胸腔渗出性积液或胸膜肥厚（图4-25-12）。
图4-25-10 双肺多发磨玻璃影
图4-25-11 双肺多发实变阴影，边缘模糊(https://www.daowen.com)
图4-25-12 胸部HRCT见左、右肺多个小结节样阴影，左下肺见斑片状实变阴影，周围有磨玻璃影，胸膜增厚
【实验室检査】
约90%EGPA患者外周血嗜酸粒细胞增多（外周血嗜酸粒细胞分类计数＞10%），但是，服用糖皮质激素的患者嗜酸性粒细胞分类计数可不增高。患者C反应蛋白、血沉可升高，约90%的患者血IgE升高。研究报道31%～38%的EGPA患者免疫荧光检测ANCA为阳性，其中核周型ANCA（perinuclear ANCA，p-ANCA）占74%～90%，几乎所有的p-ANCA均为抗髓过氧化物酶抗体（myeloperoxidase，MPOANCA）；胞浆型ANCA（cytoplasmic ANCA，c-ANCA）阳性者仅占10%。
【诊断和鉴别诊断】
1990年美国风湿病协会（American College of Rheumatology，ACR）制定了临床诊断标准：
（1）哮喘。
（2）外周嗜酸粒细胞分类计数＞10%，＞1.5×109/L或1500/μL。
（3）单发或多发性神经病。
（4）鼻旁窦病变。
（5）X线胸片显示肺内游走性浸润影。
（6）组织活检证实有血管外嗜酸性粒细胞浸润。
只要符合其中4条即可诊断，此诊断标准的敏感性与特异性分别为85%和99.7%。
鉴别诊断：需要和GPA、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎、特发性高嗜酸性粒细胞综合征等鉴别。
【治疗和预后】
1.糖皮质激素
目前，EGPA治疗主要是糖皮质激素和免疫抑制剂。皮质类固醇的主要优点是对血管炎和哮喘发作的快速疗效，诱导临床缓解，并在几天内使嗜酸性粒细胞正常。然而，长期使用CS会导致主要的AEs，特别是当它们由于无法控制的哮喘和持续或新出现的EGPA肺外表现而不能逐渐减少时发生。
免疫抑制剂，通常是环磷酰胺与CS联合使用，用于治疗严重的EGPA，如五因素评分（FFS）。FFS由五个项目组成，每个项目得分1分（如果存在）：年龄＞65岁，心脏受累，胃肠道受累，肌酐血症＞1501 mol/L和/或没有耳鼻喉（ENT）表现。在最终的FFS版本（2009）中，ENT表现对预后的积极影响主要体现在GPA患者和EGPA患者身上。在严重的EGPA病例（FFS＞1）中，CS和环磷酰胺联合用于诱导缓解，通常在3～6个月内达到。环磷酰胺方案之后，如果临床（哮喘或肺外症状）或生物学表现（嗜酸性粒细胞增多症）持续存在，则给予硫唑嘌呤或甲氨蝶呤维持治疗12～18个月或更长时间。
2.免疫抑制剂
环磷酰胺是最常用的免疫抑制剂，以控制最严重的血管炎，还没有其他药物证明比环磷酰胺更有效。尽管对环磷酰胺的适应证存在共识，但其他免疫抑制剂的情况并非如此。诱导后，AAV患者通常使用硫唑嘌呤或甲氨蝶呤。在一项前瞻性研究中，证实硫唑嘌呤不能维持EGPA缓解，对于甲氨蝶呤和霉酚酸酯也可以得出类似的结论。然而，没有前瞻性研究专门针对EGPA，我们的治疗选择主要反映了其他前瞻性研究的结果。
3.血浆置换
没有试验专门研究EGPA的血浆置换（PE）适应证。然而，根据其他AAV的经验，PES可能有助于肺肾综合征患者，即引起严重肾功能不全和/或严重肺泡出血的毛细血管外肾小球肾炎。短期PE疗效在肌酐血症＞500 mol/L的患者中得到证实，评估正在进行中，估计患者肾小球滤过率为50 mL/min。基于其对抗肾小球基底膜血管炎的疗效，血浆置换也用于严重的肺泡出血，但仍未得到前瞻性研究的证实。孤立性轻度肺泡出血预后良好，无PES指征。
4.静脉注射免疫球蛋白
静脉注射免疫球蛋白很少用于治疗血管炎，但它们在治疗中占有一席之地。静脉注射免疫球蛋白有效地诱导血管炎缓解或逆转其复发。单用静脉注射免疫球蛋白有短期疗效。在没有专门针对EGPA的前瞻性或回顾性研究的情况下，我们推测静脉注射免疫球蛋白可能仅对ANCA阳性疾病有效，但它从未被临床证明。
EGPA与GPA及MPA不同，绝大多数患者预后良好。有报道1年生存率90%，5年生存率62%。主要死亡原因为心肌梗死和充血性心力衰竭。死亡率的高低与分级评分有关，当FFS=0时，5年死亡率为12%；FFS=1时，5年死亡率为26%；而FFS＞2时，5年死亡率则高达46%。