多发性肌炎和皮肌炎
多发性肌炎和皮肌炎（polymyositis/dermatomyositis，PM/DM）是一组多种病因引起的弥漫性骨骼肌炎症性疾病，发病与细胞和体液免疫异常有关。主要病理特征是骨骼肌变性、坏死及淋巴细胞浸润，临床上表现为急性或亚急性起病，对称性四肢近端为主的肌肉无力伴压痛，血清肌酶增高，血沉增快，肌电图呈肌源性损害，用糖皮质激素治疗效果好等特点。PM病变仅限于骨骼肌，DM则同时累及骨骼肌和皮肤。
【流行病学】
多发性肌炎和皮肌炎属全球性疾病，发病率各家报道不一，一般认为在（0.5～8）/10万之间。多发性肌炎和皮肌炎可发生在任何年龄，女性患者约为男性患者的2倍。
【病因】
PM/DM发病机制与免疫失调有关。部分PM/DM患者的血清中可以检测到Jo-1抗体、SRP抗体、Mi-2抗体、抗核抗体等多种抗体，肌肉病理发现肌组织内有活化的淋巴细胞浸润，外周血淋巴细胞对肌肉抗原敏感，并对培养的肌细胞有明显的细胞毒作用，这些均说明本病是一自身免疫性疾病。PM的发病主要与细胞毒性介导的免疫反应有关，T淋巴细胞可直接导致肌纤维的破坏，而细胞间黏附分子、白细胞介素-lα与炎性细胞的浸润密切相关。DM的发病则主要与体液免疫异常有关，肌组织内微血管直接受累，其上可见IgM、IgG和Cc3、Cc5b-9膜攻击复合物形成。推测DM可能是一种补体介导的微血管病，肌纤维的损害是继发改变。目前尚不清楚可直接诱发PM/DM的自身免疫异常因素，推测某种病原体感染改变了肌纤维或内皮细胞的抗原性，从而引发免疫反应，或病毒感染后启动了机体对某些病毒肽段的免疫应答，而这些肽段与肌细胞中的某些蛋白的肽段结构相似，通过交叉免疫启动了自身免疫反应进而攻击自身的肌细胞。
遗传因素可能也增加PM的易患性。在高加索人中，约半数PM患者与HLA-DR3相关，而HLA-DR52几乎见于所有的PM患者，多发性肌炎家族也有报道，说明遗传因素参与了发病。另外，病毒直接感染可能是PM发病的一个因素，部分患者在发病前有流感病毒A和B、HIV、ECHO。
【病理变化】
PM/DM的肌肉、皮肤血管组织病理学改变主要有：
（1）肌肉炎性细胞浸润（以淋巴细胞为主，其他有巨噬细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞、多形核白细胞浸润）。
（2）肌纤维破坏变性、坏死、被吞噬，肌横纹不清。
（3）肌细胞再生及胶原结缔组织增生，再生的肌纤维呈嗜碱性，核大呈空泡，核仁明显。
（4）皮肤病理改变无特异性，表现为表皮角化增厚，真皮血管增生，淋巴细胞浸润。
PM/DM肺间质疾病的病理类型主要为：NSIP、UIP、OP、LIP、DAD及肺泡出血伴肺部毛细血管炎。
【临床表现】
急性或亚急性起病，发病年龄不限，但儿童和成人多见，女性多于男性，病情逐渐加重，几周或几月达高峰。病前可有低热或感冒史。
1.肌肉无力
首发症状通常为四肢近端无力，常从盆带肌开始逐渐累及肩带肌肉，表现为上楼、起蹲困难、双臂不能高举、梳头困难等；颈肌无力出现抬头困难；咽喉肌无力表现为构音、吞咽困难；呼吸肌受累则出现胸闷、气短。常伴有关节、肌肉痛。眼外肌一般不受累。肌无力可持续数年。查体可见四肢近端肌肉无力、压痛，晚期有肌萎缩和关节挛缩。
2.皮肤损害
DM患者可见皮肤损害，皮疹多先于或与肌肉无力同时出现，少数患者皮疹在肌无力之后发生。典型的皮疹为眶周和上下眼睑水肿性淡紫色斑和Gottron征，后者指四肢关节伸面的水肿性红斑，其他皮肤损害还包括日光过敏性皮疹、面部蝶形红斑等。
3.其他表现
消化道受累出现恶心、呕吐、痉挛性腹痛。心脏受累出现晕厥、心律失常、心衰。肾脏受累出现蛋白尿和红细胞。少数病例合并其他自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、进行性系统性硬化等。还有少数病例可能伴发恶性肿瘤，如乳腺肿瘤、肺癌、卵巢癌和胃癌等。
4.肺部病变
PM/DM肺病变的发生率约为40%。较多见于女性，出现症状的平均年龄为50岁，可先于肌肉和皮肤表现。在临床上约有40%患者肺部病变先于皮肤和肌肉症状1～24个月出现，亦可与PM/DM同时出现，或在PM/DM已被控制、糖皮质激素减量过程中发病，个别患者在PM/DM发病10年后出现。
呼吸系统的各个组成部分均可受累，如呼吸肌肉功能障碍、间质性肺疾病（ILD）、肺癌，在咽喉肌肉受累的患者出现吸入性肺炎以及肺动脉高压等。肺部受累是PM/DM主要的死亡原因之一，主要是由于吸入性肺炎（特别是老年人），肺纤维化进行性加重，或合并肺癌。
【肺-胸膜表现】
1.间质性肺疾病
PM/DM合并ILD发生率在5%～30%。ILD与肌肉/皮肤病变出现时间、酶学高低和病变范围无相关性。常见的临床表现为进行性加重的呼吸困难伴或不伴咳嗽，听诊可以闻及湿啰音或爆裂音，杵状指少见。
（1）PM/DM相关的间质性肺疾病临床表现可归纳为：
①急性呼吸衰竭：在几天或数周内出现，有咳嗽，呼吸困难，发热，伴或不伴有肌肉、皮肤或其他系统性的临床表现。胸部影像学表现为两肺浸润影，与感染性肺炎相似，但病原体阴性，经验性抗感染无效。临床经过类似于AIP或ARDS。组织病理学多数为DAD。尽管采用大剂量激素和免疫抑制剂，多数患者预后不佳。一些患者对激素有反应，这些患者其病理类型多为NSIP或OP。有时临床特征是急性肺泡出血伴肺部毛细血管炎，这类患者少有咯血，血细胞比容减低和BAL呈血性可提示诊断。由于PM/DM伴发的急性肺部病变有不同的组织病理改变和预后，因此建议及早进行开胸或胸腔镜肺活检以明确诊断。
②进行性加重纤维化型间质性肺疾病：这类患者有咳嗽和呼吸困难。最多的病理类型是NSIP（其中65%～80%为纤维化型或混合型），其次为UIP、OP以及LIP。在早期肺泡炎阶段，用糖皮质激素有效率可达50%～77%（图2-13-24、图2-13-25），25%的患者在随后的随访中仍恶化（图2-13-26、图2-13-27）。回顾性分析显示进展性间质性肺疾病的患者以广泛的磨玻璃影、蜂窝肺和BAL中性粒细胞增多为特点。
图2-13-24 HRCT示两肺磨玻璃影和胸膜下网状影
图2-13-25 HRCT示双下肺网状影，小叶间隔增厚及牵拉性支气管扩张(https://www.daowen.com)
图2-13-26 HRCT示双下肺牵拉性支气管扩张，小叶间隔增厚，不规则的网状改变
图2-13-27 HRCT示双下肺牵拉性支气管扩张，小叶间隔增厚，蜂窝肺
③其他：在一些患者中，影像学出现明显的肺部浸润影而没有症状，若常规肺功能检查也正常，运动诱发出现气体交换异常，可促使及早诊断和治疗干预。同样对一些患者可出现临床症状而胸片正常，此时HRCT可以更好地发现肺部病变。
HRCT主要表现为网格影和/或磨玻璃影伴或不伴有实变影，病变主要集中于下肺和外周，牵拉性支气管扩张、蜂窝肺也可出现。此外还有肺门阴影模糊、胸膜增厚、胸腔积液、右心室扩大等（图2-13-28、图2-13-29）。HRCT对NSIP有较高的诊断率，特点为网格影和/或磨玻璃影伴或不伴有实变影。50%～100%的OP患者表现外周胸膜下或分布斑片状气腔实变阴影，对激素多反应良好，胸部X线和CT磨玻璃影、实变阴影经治疗可部分吸收；DAD表现两肺弥漫性磨玻璃影和实变阴影，牵拉性支气管扩张。也有患者逐步进展为蜂窝肺。也有患者在疾病过程中出现纵隔、皮下气肿。
肺功能显示肺顺应性下降、肺活量降低，而最大通气量及1 s肺活量相对值基本正常，DLCO降低，通气/血流比降低，动脉血氧分压下降，这些均反映有限制性通气功能障碍。肺功能改变出现较早，常先于胸片改变，呼吸肌无力可造成肺换气不足。运动心肺功能测试可更好地排除其他原因引起的呼吸困难，显示低氧血症和肺泡-动脉氧分压差更加明显。血气分析提示低氧血症和呼吸性碱中毒。
图2-13-28 双肺磨玻璃影及网格影，牵拉性支气管扩张
图2-13-29 心包积液
（2）PM/DM并发肺部疾病的诊断需根据多项指标综合分析：
①症状与体征：干咳、进行性呼吸困难、杵状指、爆裂音；
②胸片和胸部CT异常：肺泡炎、间质性肺炎、肺纤维化；
③肺功能检查：VC、DLCO、PaO2下降；
④免疫学指标：抗Jo-1抗体阳性，血沉增快，LDH、CPK升高；
⑤病理学检查。
（3）治疗
结缔组织疾病相关ILD尚无获得共识的治疗方案，临床上常予口服或静脉注射糖皮质激素联合环磷酰胺、环孢素A、吗替麦考酚酯及他克莫司等免疫抑制剂治疗，但对于很多AIP患者疗效依然不理想，采用大剂量糖皮质激素及免疫抑制剂冲击疗法治疗后患者仍进展为呼吸衰竭。
静脉注射用人免疫球蛋白（IVIG）已被广泛尝试用于治疗DM，但通常IVIG并非PM/DM的一线治疗方案。标准的IVIG冲击疗法剂量是2 g/（kg·d），连续静脉注射2～5 d，每月重复1次治疗，疗程3～6个月。IVIG具有调节免疫细胞功能、中和自身抗体及下调趋化性细胞因子的作用，对于常规治疗无效的DM-ILD患者，也可尝试应用IVIG，但IVIG能否明显改善患者转归仍缺乏足够的证据支持。
（4）预后
PM/DM并发ILD患者的预后较无肺部受累的PM/DM患者差。影响患者预后的因素可能包括：
①男性患者生存率更低。
②并发AIP的PM/DM患者死亡率更高。性别与患者预后的关系已在多个研究中被证实。
2.吸入性肺炎和机会性感染
吸入性肺炎主要是因为下咽部、上段食管的骨骼肌受累，对气道的保护功能减弱而引起的。15%～20%的PM/DM患者可发生吸入性肺炎，在有吞咽困难表现的患者中，吸入性肺炎的发生率高达40%～45%，并且吸入性肺炎易在这类患者中反复发生。吸入性可以表现为细菌肺炎、肺脓肿，有时甚至可以引起急性呼吸窘迫综合征。吸入性肺炎明显增加了PM/DM患者的死亡率。停止经口进食水，及时给予合适的抗生素治疗很重要。
3.呼吸肌功能异常和肺动脉高压
（1）呼吸肌功能异常：大多数患者的临床表现并不明显，部分患者仅在肺功能检查时提示为限制性通气功能障碍，胸部高分辨率CT（HRCT）等检查并无肺间质病变的证据。部分患者可因支气管分泌物潴留而表现为肺不张。对于这类患者，在治疗原发病的同时，雾化、机械排痰就尤为重要。有报道，PM患者在膈肌受累后，双侧膈肌抬高引起呼吸困难、肺容积减小，针对原发病予以激素免疫抑制剂治疗后，患者的呼吸困难症状可以得到很好缓解。
（2）PM/DM合并肺动脉高压：可以是继发性的，也可以是原发性的。肺动脉高压可以继发于呼吸肌受累后的Ⅱ型呼吸衰竭、心肌病变后的心脏功能不全及ILD导致的低氧血症、呼吸衰竭；也可以是原发性的，在无明显的心肺疾患时出现肺动脉高压。这类肺动脉高压的成因尚不明确，有研究认为这类肺动脉高压以肺血管床进行性闭塞为特征，血管内皮细胞功能紊乱，导致血管收缩及舒张功能障碍，上皮细胞一氧化氮及前列环素合成下降及内皮素表达增加是导致肺血管收缩和重塑的重要原因。肺动脉高压临床表现无特异性，轻、中度肺功能高压临床表现并不明显，漏诊的情况较为普遍。因此建议PM/DM患者即使无呼吸困难、昏厥、胸痛等表现，也需要常规进行心电图、胸片、动脉血气分析及超声心电图检查，以期早期诊断，尽早得到合理的治疗，降低肺动脉压，控制病情进展，提高生活质量，延长生命。在肺动脉高压的治疗方面，心肺疾患继发者，以治疗引起肺动脉高压的疾病为主；无明显继发原因者，有研究认为，予以激素或激素联合免疫抑制剂积极治疗PM/DM的同时，肺动脉压也会下降。
4.自发性纵隔/皮下气肿
这是一个罕见并发症，在全世界范围内都只有散在的个案报道，一般并发于重症PM/DM患者。目前对它的认识并不多，其发病机制还不清楚。有研究认为是由于肺间质病变引起，是因肺泡内压力增高或小气道周围间质压力降低或两者共同作用，发生肺泡壁破坏而引起自发性纵隔/皮下气肿。由于自发性纵隔/皮下气肿均发生于激素治疗期间，有人提出激素治疗也是自发性纵隔/皮下气肿发生的诱因，认为激素治疗使组织脆弱，从而导致气肿发生。还有学者认为纵隔/皮下气肿的主要原因是血管炎，认为血管炎使支气管毗邻的肺泡壁破坏，气体渗入纵隔而导致自发性纵隔/皮下气肿。主要通过查体或胸部CT来诊断，目前尚没有有效的治疗方法。
5.肺癌
大约15%的患者在诊断后出现癌症。肺癌是最为常见的一种类型。无论是PM还是DM均有较高的肺癌患病风险，DM最高。诊断后1年发病率最高，但这种风险在PM中持续5年，DM甚至更长。一项研究提示肌炎特异性/相关性自身抗体表达的差异可能与癌症的发生具有相关性。