显微镜下多血管炎
显微镜下多血管炎（microscopic polyangitis，MPA）是一种系统性、坏死性小血管炎，主要累及小动脉、小静脉和毛细血管，也可累及中等动脉，其病理特征为小血管节段性纤维素样坏死，无肉芽肿形成，免疫组织学检查无或寡免疫复合物沉积。最初名为显微镜下结节性多动脉炎，20世纪20年代后独立于结节性多动脉炎命名，并在1994年Chapel Hill会议（CHCC）被归为抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）的一种。好发于中老年男性，以肾脏受累最为常见，其次是肺脏，可先后或同时累及全身多个系统，包括神经、皮肤、消化、心血管系统等。
【流行病学】
在北欧，MPA的报告患病率为（25.1～94）/100万居民。据估计，该疾病的年发病率在英国为5.9/100万，在西班牙为7.9/100万，但几项研究揭示了明显的地理和种族差异。虽然在北欧高加索人群中，GPA在AAV患者组中占主导地位，但MPA在南欧比GPA更常见，并且几乎是日本和中国患者中AAV的唯一表现。一些研究表明男性略有优势（M/F为1.2∶1.8），平均发病年龄在50～60岁之间，但一些报告表明MPA发病率随着年龄的增长而增加。
【病理表现】
主要累及小动脉、小静脉和毛细血管，也可累及中等动脉，其病理特征为小血管节段性纤维素样坏死，无肉芽肿形成，免疫组织学检查无或寡免疫复合物沉积。肺活检可见肺小动脉和小静脉及毛细血管淋巴细胞及单核细胞为主的炎细胞浸润，毛细血管炎渗出，肺泡上皮细胞增生，肺泡腔内纤维素性渗出物。当肺或其他器官病理学检查有典型的小血管炎病理表现则可确诊。
【临床表现】
MPA的临床症状和体征可能涉及身体的几乎每一个器官，类似于在其他系统性血管炎。其临床表现与GPA有几个相同的特征，但一般体征，如体重减轻，低烧，关节痛和肌痛相当轻微。由于这种最初表现隐匿，受累器官特别是肾脏，在MPA诊断时可能存在晚期病变。本病最常受影响的器官是肾脏和肺，但皮肤和神经受累并不少见。
1.肾受累
超过90%的MPA病例涉及肾脏。快速进行性肾小球肾炎是肾血管炎最常见的临床表现，表现为肾功能迅速恶化，低范围（＜3g/L）肾小球蛋白尿和持续微量血尿，尿沉渣中存在红细胞管型。肾功能不全可能很严重，有时需要在肾脏AAV诊断后的几天内开始透析治疗。严重的高血压和肾病范围蛋白尿伴下肢水肿并不常见，与其他一些肾血管炎如冷球蛋白血症相反。在临床谱的另一边，一些患者表现为肾功能障碍进展非常缓慢，轻度尿液异常，没有或肾外表现较少。这种局限于肾脏的表现有时会被误诊为慢性IgA肾病，只有ANCA检测或肾活检才能确认AAV的诊断。
2.肺受累
MPA的肺部体征常见，在25%～60%的患者中可观察到。最常见的急性表现是由肺毛细管炎引起的弥漫性肺泡出血，表现为咳嗽、呼吸困难，有时咯血，伴有血红蛋白水平的突然下降。胸部计算机断层扫描显示双侧肺泡充盈模式的阴影，通常影响肺的上下部分。诊断是通过支气管肺泡灌洗液检查确诊的，显示红细胞、噬菌体，不伴随感染。经支气管活检对于诊断并不是强制性的，但如果进行的话，可以显示坏死性毛细血管炎。与GPA相比，MPA中结节状的肺部病变罕见。
【胸部影像学】
1.X线胸片
主要表现为程度不一的肺泡出血。典型表现为以肺门为中心分布的磨玻璃影，肺泡出血多时可形成实变影，部分患者可出现单侧为主的分布。少数患者可出现肺间质病变。
2.胸部CT
胸部HRCT表现的实变影及磨玻璃阴影，与血管炎引起的肺泡出血有关。弥漫性肺泡出血在HRCT上具有一定的特征性，主要表现为靠近中内带弥漫分布的小结节影，周围有晕征，多数融合成磨玻璃样影（图4-25-1）。胸膜附近（近胸壁和叶间裂处）常常不受累。支气管血管束无增粗（借此可和心源性肺水肿相鉴别，后者也可表现为类似弥漫性肺泡出血，但支气管血管束常增粗）。肺泡出血量多时，表现为实变影和磨玻璃样阴影同时存在（图4-25-2、图4-25-3），但仍然可识别出其周围有小结节影。
图4-25-1 胸部HRCT示双肺中内带小片状磨玻璃影，部分融合
图4-25-2 胸部HRCT示双肺实变影和磨玻璃样阴影共存，可见蜂窝肺
图4-25-3 同一病人治疗后的胸部HRCT
部分患者表现为靠近下肺和胸膜分布的蜂窝肺，类似于典型UIP样HRCT表现（图4-25-4、图4-25-5）。少数患者的HRCT表现可有小叶及小叶内间隔增厚或不规则的索条影。
图4-25-4 HRCT示双下肺胸膜下小叶间隔及小叶内间隔增厚，呈细网格状，部分区域有少量磨玻璃影
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图4-25-5 HRCT示UIP样改变，双下肺外周带蜂窝肺伴牵拉性支气管扩张
【实验室检査】
1.常规实验室检查
血常规可见白细胞、血小板计数增加，少数患者可有嗜酸性粒细胞比例增高，血红蛋白（Hb）下降，ESR多显著增加。多数患者有镜下血尿和蛋白尿。40%～80%的患者MPO-pANCA阳性，15%的患者PR3-cANCA阳性，≤20%患者ANCA阴性，ANCA阴性不能作为排除MPA的指标。
2.肺功能检查及支气管检查
一般可显示限制性通气功能障碍，伴或不伴弥散功能障碍。极少数患者表现为阻塞性通气功能障碍。弥漫性肺泡出血时支气管肺泡灌洗液可见洗肉水样改变，细胞学检查可发现含铁血黄素颗粒；肺间质病变时支气管肺泡灌洗液以淋巴细胞及中性粒细胞增高为主。
3.肺活检
经支气管肺活检发现肺的小血管炎病理表现概率则很小，镜下可见肺泡腔内出血和多量吞噬含铁血黄素的巨噬细胞，肺泡上细胞增生，淋巴细胞浸润等非特异性表现，极少能见到小血管炎特征性病理表现。MPA的早期诊断并不依赖组织活检，全身多器官受累结合血清ANCA检查是MPA早期诊断的主要手段。
【诊断和鉴别诊断】
显微镜下多血管炎目前尚无统一标准，以下情况有助于显微镜下多血管炎的诊断：
（1）中老年，以男性多见。
（2）具有起病的前驱症状。
（3）肾脏损害表现：蛋白尿、血尿或急进性进行性肾功能不全等。
（4）伴有肺部或者肺肾综合征的临床表现。
（5）伴有关节、眼、耳、心脏、胃肠道等全身各器官受累表现。
（6）P-ANCA阳性。
（7）肾、肺活检有助于诊断。
确诊显微镜下多血管炎必须做病变部位的活检。本病需要鉴别的主要疾病有：
（1）结节性多动脉炎：“经典”的结节性多动脉炎是一种限于中等大小血管的病变，几乎不累及肺脏，且ANCA阳性率很低。
（2）韦格纳肉芽肿：其主要区别在于韦格纳肉芽肿常为c-ANCA合并抗PR3抗体阳性，且有肉芽肿形成。
（3）Churg-Strauss综合征：其与显微镜下多血管炎的主要区别在于本病常有哮喘及外周血嗜酸性粒细胞增高，有肉芽肿形成。
其他类型的疾病包括急进性肾小球肾炎（RPGN）、Goodpasture病、肺泡出血的鉴别（尿毒症肺、心源性肺水肿）、肺部感染等。
【治疗和预后】
MPA的治疗涉及广泛使用不同组合的免疫抑制剂。治疗的目的已被定义为两个部分：诱导和随后维持疾病缓解。重要的是，缓解并不意味着完全没有症状，是活动性血管炎症状的缺乏。治疗MPA常用的免疫抑制剂包括环磷酰胺、利妥昔单抗、甲氨蝶呤、糖皮质激素、硫唑嘌呤和一些其他生物制剂。
对于患有非严重疾病的个体，诱导缓解通常是使用糖皮质激素和甲氨蝶呤或单独使用美妥昔单抗的组合来实现。对于患有严重疾病的个体，可能需要使用环磷酰胺和糖皮质激素进行诱导。利妥昔单抗与环磷酰胺在AAV试验（RAVE试验）中诱导缓解的对比试验（RAVE试验）证实，特别是在经历环磷酰胺治疗副作用的个体中，使用利妥昔单抗可以获得类似的结果。通常情况下，大多数人在2～6个月的时间内获得缓解。维持治疗在诱导缓解后开始，通常涉及使用硫唑嘌呤而不是环磷酰胺，如用于血管炎早期缓解阶段的环磷酰胺对硫唑嘌呤试验（CYCAZAREM试验）。
MPA目前1年生存率为70%，5年生存率为65%，病死率为25%～45%。5年实际存活率和无肾衰竭的存活率分别为65%和55%。2/3的患者死于活动性的小血管炎所造成的肾衰竭、肺出血或是治疗的副作用。年龄大于50岁以及血肌酐大于500μmol/L是预后恶劣的因素。