肉芽肿性多血管炎
肉芽肿性多血管炎（granulomatosis with poly angiitis，GPA）是以全身多器官、多系统的小血管受累为主的自身免疫性疾病，病理表现以坏死性肉芽肿血管炎为特征，病变累及小动脉、静脉及毛细血管为主，属于抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV）。上呼吸道、支气管内膜及肾脏病理活检是诊断GPA的金标准。由于临床表现多样性，缺乏特异性，早期诊断困难，易被漏诊或误诊。
【流行病学】
GPA的总年发病率为每百万人2.4～11.3例，没有显著性别差异。症状出现的年龄分布范围很广，高峰期在41～68岁之间，在儿童和青年中非常罕见。与亚洲和非洲人口相比，高加索人特别是北欧人，GPA患病率明显较高，这可能归因于地理、环境和遗传因素的差异。
【病因和发病机制】
GPA的复杂多因素病因是由遗传易感性个体的免疫学和环境因素所致。GPA患者的遗传易感性是异质的，可能导致人类白细胞抗原（HLA）介导的抗原呈递的变异，免疫调节缺陷以及目标抗原的结构和功能异常。
1.遗传易感性
一项全基因组关联研究（GWAS）发现SEMA6A和HLA位点是GPA风险增加的重要基因位点。最强的疾病关联是HLA衍生的，可归因于单个等位基因：HLA-DPB1*04。也有报道SERPINA1基因（AAT）多态性导致A1-抗胰蛋白酶（A1AT）缺乏症，认为A1AT缺乏症是GPA的一个很强的遗传危险因素。GPA人群表现为细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA4）水平升高，表明CTLA4多态性与GPA易感性增加相关。除了膜PR3的高表达，PRTN3基因的多态性也存在于GPA中。
2.免疫系统的参与
据报道，内皮细胞损伤机制的基础是T细胞和B淋巴细胞的广泛活化，活化的B淋巴细胞数量增加可见于活动期和广泛性GPA。不同T细胞亚型的失衡可导致耐受破坏，导致自身免疫和氧化暴发。这包括T细胞活性标志物水平升高，循环异常高的T滤泡辅助细胞（TFH），以及调节性T细胞（Tregs）的功能缺陷。效应记忆CD4+T细胞的增加，与组织损伤、肾脏损伤和疾病进展有关。此外，也有对PR3反应的辅助性T细胞（Th17）的数量增加。一部分缺陷Tregs分化为效应性Th17细胞，通过产生IL-17参与肉芽肿的形成和组织损伤。
3.环境因素
感染性病原体被证明能显著增加GPA中的T细胞数量。金黄色葡萄球菌在GPA的发病和复发中起重要作用，其发病机制被假设为涉及诱导分子模拟，产生促炎信号，并触发免疫细胞的先天和适应性激活。
流行病学研究中的地理差异表明，环境触发因素可能是GPA发病的原因之一。与暴露于灰尘、二氧化硅和与农业或园艺活动相关的吸入抗原相关的活动已被证明增加了患病的风险。由于GPA的发病率随着纬度的增加而增加，研究表明紫外线（UV）辐射在GPA的发病中起保护性免疫调节作用。
4.医源性因素
各种治疗药物被表明有助于AAV在遗传易感性个体中的发展。其发病机制可能是多因素的，包括通过多克隆B淋巴细胞刺激产生ANCA和调节免疫系统对自身定向反应的允许性。报道最多的药物是丙硫氧嘧啶，以及其他抗甲状腺药物（甲巯咪唑、卡比马唑、苄基硫氧嘧啶）。因此，接受这些药物长期治疗的患者应密切监测血管炎发展的潜在并发症。
【病理学特征】
经典的GPA组织病理学特征表现为肉芽肿、局灶性坏死和血管炎三联征，其主要病变部位包括小动脉、静脉及毛细血管，偶亦可累及大动脉。然而就GPA肉芽肿特征来说，与传统意义上的肉芽肿是不同的。后者主要是由巨噬细胞及其衍生细胞局限性浸润和增生所形成的境界清楚的结节状病灶，而GPA肉芽肿则是有多种细胞浸润的异质性炎性反应，其中常存在血管壁纤维素样坏死，周围以巨噬细胞聚集为主，亦有单核细胞浸润，并有上皮样细胞、多核巨细胞及成纤维细胞增生，细胞聚集较多时，即被称为肉芽肿性结节。由巨噬细胞和单核细胞形成的多核巨细胞是肉芽肿性结节的组成部分，但对于诊断GPA并非必需。在上皮细胞性肉芽肿的中心，典型的GPA在疾病早期急性阶段主要表现为大量中性粒细胞浸润。通过诱捕网化作用，中心区不断发生自身免疫介导的中性粒细胞凋亡、坏死，形成微脓肿，并产生大量白细胞碎片伴有嗜酸性胶原组织或嗜碱性坏死，最终形成非干酪样肉芽肿。中心区周围分散着吞噬细胞、成纤维细胞、浆细胞、淋巴细胞和树突样细胞形成滤泡样结构，并进一步募集中性粒细胞，而吞噬细胞和多核巨细胞放射状栅栏样排列聚集则形成了通常所称的多灶性肉芽肿性炎性反应，并进一步为自身激活的B细胞提供微环境，促进产生自身抗体并进而引起自身免疫介导的血管炎。
综上所述，GPA早期阶段的主要病理特征是以中性粒细胞浸润、坏死为突出表现的微脓肿形成，之后可继发多核巨细胞浸润形成非典型肉芽肿性炎性反应，并进一步导致自身免疫介导的血管炎。值得一提的是，在坏死性炎性反应阶段，GPA的中性粒细胞凋亡和所产生的坏死性碎片可与多核巨细胞浸润同时出现。虽然前述强调了疾病急性阶段主要是中性粒细胞浸润的炎性反应，但在慢性阶段则是以肉芽组织和纤维化形成的多灶性肉芽肿炎性反应更为常见。
【临床表现】
GPA临床表现多样，分为只有呼吸道受累而无其他系统受累的局限型和包括肾脏在内多系统受累的系统型。我国以肺脏受累（67.3%）为最多，目前通常以ELK系统分类，E代表耳、鼻和喉或上呼吸道，L代表肺，K代表肾。
患者经常以上呼吸道问题寻求初步医疗帮助，包括鼻窦炎、鼻出血、鼻塞和中耳炎。据报道，在疾病的发展过程中，眼/鼻/喉（ENT）的受累达到88%～100%。当出现更具体的临床症状，如鼻孔穿孔和鞍鼻缺损时，临床医生怀疑GPA。许多患者出现从慢性咳嗽到肺结节和浸润，以及较少见的胸膜炎胸痛和肺部肿块伴组织性肺炎的肺部症状。由于继发性低氧性呼吸衰竭导致弥漫性肺出血和气管狭窄，可有明显的死亡风险。眼科受累也很突出，包括上巩膜炎、硬膜炎、导管泪道阻塞，以及更常见的眼眶疼痛。诊断或治疗不当可能导致严重的眼部并发症，压迫性缺血导致视力丧失。
虽然肾脏受累在最初的临床表现中并不明显，但肾小球肾炎在大多数GPA患者中最终发展。最常见的肾脏受累是坏死性肾小球肾炎，可出现在高达80%的患者中，同时快速进展的肾小球肾炎和以播散性肺泡出血形式累及的呼吸系统与GPA患者的最高死亡风险相关。
据报道，大约23%的患者有皮肤病受累，最常见的是可触觉到的紫癜。较不常见的是皮肤溃疡、皮肤血管炎、荨麻疹和红斑结节。约1/3的患者神经系统受累，周围神经病最常见的，其他重要的神经学发现包括颅神经病，多发性单神经炎，以及导致继发性性腺功能减退和尿崩症的垂体功能障碍。涉及胃肠和心血管系统的表现较少出现。
【胸部影像学】
1.X线胸片
结节样阴影是GPA最常见的X线胸片表现，40%～70%患者出现单个、多个结节样或团块状阴影，结节样阴影可随时间变大或变小。30%～50%的可形成空洞，空洞可为薄壁或厚壁，空洞病灶大小为1.5～10 cm，空洞出现迅速，呈中心坏死溶解，时隐时现。病变可游走。部分出现肺部局限性或弥漫性渗出性病变。气腔实变影是GPA较常见的胸片表现，通常在局部受累区域，多由肺泡内出血所致，少数由肾累及引起的继发性肺水肿所致，有时发现中间有空洞类似于肺脓肿。
其他较少见的肺部表现有单个肿块样阴影、肺不张、弥漫性间质性阴影；累及气管或支气管会引起气管狭窄，在胸片偶可发现。胸腔积液不到10%，肺门及纵隔淋巴结肿大少见。约20%的患者的X线胸片检查正常。
2.胸部CT
胸部CT或HRCT最常见的表现为单个或多个结节样或肿块阴影（图4-25-6），大小0.5～10 cm，通常伴有空洞、多发、壁厚，超过10个以上少见；空洞有时周围磨玻璃阴影形成光环状，可能是继发性出血引起。空洞多为厚壁、偏心，少有液平。有的表现为气腔实变影（图4-25-7），磨玻璃阴影，气腔实变影与肺泡出血有关，呈弥散性分布，散在分布的肺实质病变融合大叶实变（图4-25-8），边界不清，其中有时可见空气支气管树或中央空洞。可有弥漫性肺泡出血改变（图4-25-9）。
胸部CT或HRCT有助于发现间质性病变。弥漫性间质性阴影如小叶间隔增厚，胸腔渗出性积液或胸膜肥厚。累及气管可出现气管、支气管狭窄。病变累及上呼吸道时，CT检查可有助于发现鼻腔、鼻窦、腮腺等部位的病变。通常可见鼻黏膜及鼻窦黏膜增厚、伴骨质破坏或成骨性改变。
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图4-25-6 胸部HRCT示双肺多发肿块样阴影
图4-25-7 胸部CT纵隔窗示肺内多发结节和团块影，右肺结节影见小空洞，胸膜肥厚
图4-25-8 胸部HRCT示右下肺团块影，周围有磨玻璃影
图4-25-9 胸部HRCT示双肺多发磨玻璃影，左下肺实变影，边缘不清
【肺活体组织检查与诊断】
1.一般检查
中性粒细胞计数及血小板计数增高、正细胞正色素贫血。ESR和CRP水平增高。RF阳性、血清免疫球蛋白增高，但这些均没有特异性。
尿常规：监测是否有肾脏受累，镜下血尿（RBC＞5/高倍镜视野）或出现红细胞管型，后者对肾小球肾炎有诊断意义。
2.血清学检查
C-ANCA（+）：90%以上病情活动的患者及40%病情静止的患者。C-ANCA是对GPA有特异性的抗体，且与GPA的活动性有关，同时还有PR3阳性。
抗内皮细胞抗体（AECA）：GPA的阳性率为55%～80%。AECA滴度的消长与疾病的活动性相关，故可借此将疾病本身的活动与并发症的感染、肾功能不全或药物的副作用等情况相区别。
【诊断和鉴别诊断】
1990年美国风湿病学会所提出的WG标准为：
（1）鼻或口腔炎症：痛或无痛性口腔溃疡、脓性或血性鼻分泌物。
（2）胸部X线：结节、固定性浸润灶或空洞。
（3）尿常规：镜下血尿（＞5/HP），或RBC管型。
（4）动脉壁、动脉周围或血管外部区域有肉芽肿性炎症。
两项阳性者即可诊断。该标准的敏感性和特异性分别是88.2%和92.0%。
ANCA对于GPA的诊断有重要意义，尤其是系统性GPA。但局限性GPA的阳性率较低，往往需要结合上呼吸道或下呼吸道的活检进行诊断。活检标本可来自于鼻窦、鼻黏膜、咽部黏膜和肺组织等。这些部位表现为典型血管炎和坏死性肉芽肿的仅见于少部分患者，其他的病变包括小脓肿和包绕着肉芽肿性炎症的微脓肿等。
鉴别诊断：包括上呼吸道局限性病变（慢性鼻窦炎、中耳炎等）、肺部单发结节和多发结节的鉴别诊断（恶性肿瘤、感染性脓肿或其他肉芽肿性疾病）、其他系统性血管炎、Goodpasture病等。
【治疗和预后】
GPA的治疗计划涉及免疫抑制剂的组合，根据疾病严重程度、症状进展、患者耐受性和治疗反应采用不同的剂量计划。为GPA选择的标准制剂在过去几十年中仍然适用，包括环磷酰胺（CYC）和糖皮质激素，用于诱导疾病缓解的强效药物。其他用作成功替代品的细胞毒性药物包括硫唑嘌呤、来氟米特、甲氨蝶呤和霉酚酸酯（MMF）。较新的药物也已被使用，包括脱氧精瓜氨酸和生物药物，如依那西普和阿巴达普。这些药物已经用于缓解疾病症状，以及成功地缓解、诱导和维持疾病。
2015年欧洲抗风湿病联盟声明的GPA治疗建议包括启动一项治疗计划，该计划取决于初始诊断时疾病表现的严重程度：在出现严重或危及生命的初始症状的情况下，建议从诱导缓解过程开始，联合使用糖皮质激素与CYC或糖皮质激素与美罗华。在不太严重的情况下，治疗可以开始于甲氨蝶呤或MMF糖皮质激素。在缓解诱导治疗开始后，对患者进行监测，并等待症状的解决，以及疾病缓解的实现，或回归到复发。
在严重的器官或生命损害复发的情况下，糖皮质激素和CYC或美罗华的联合应用将继续进行。此外，如果出现血清肌酐水平≥500 mmoL/L升高或肺泡出血的表现，这两种情况都要求开始血浆置换治疗。一旦达到缓解，包括逐渐减少剂量的糖皮质激素的维持疗法，或者与硫唑嘌呤、利妥昔单抗、甲氨蝶呤或MMF一起给予，将在症状缓解开始后的随后24个月内维持。然而，对这种缓解诱导疗法有抵抗力的患者，建议在CYC和美罗华之间进行切换。
因此，GPA是一种独特的血管炎，涉及复杂的治疗计划和多种治疗组合。一个值得注意的突出考虑是，由于疾病对免疫抑制的高反应性，在疾病管理的每个治疗组合中必须包括持续的免疫抑制治疗。
未治疗者的系统性GPA，平均存活时间为数月到1年。局限性者预后相对较好。使用免疫抑制剂治疗后预后显著改善。部分患者可长期维持缓解。主要死亡原因为肾衰竭和肺出血。GPA的总体死亡率为12.5%～25.7%。根据文献，患者的死亡率在第一年从5%到19%不等，五年后达到35%。