系统性硬化症
系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）是一种全身性结缔组织病，以微血管损伤、胶原过度沉积和自身免疫系统异常为特征，除皮肤受累外，还可累及心、肺、肾、消化道等器官。该病男、女发病比例为1∶（3～8），以45～64岁女性最为多见。其患病率因区域不同而有所差异，为（3/10万）～（24/10万）。
【临床分型】
SSc有多种亚型，它们的临床表现和预后各不相同。中华医学会风湿病学会2004年制定的“系统性硬化症诊断治疗指南”中依据皮肤受累范围为主要指标将系统性硬化症分为：
（1）弥漫性硬皮病（diffuse scleroderma）：除面部、肢体远端和近端外，皮肤增厚还累及躯干。
皮肤受累的同时出现雷诺现象。30%患者的抗拓扑异构酶抗体（Scl-70）阳性，而抗着丝粒抗体多数阴性（3%阳性）。肺纤维化在弥漫型中常见。生存率较差，但是最近资料有所改善。
（2）局限性硬皮病（limited scleroderma）：皮肤增厚限于肘（膝）的远端，但可累及面部、颈部。
患者在诊断前有较长时间的雷诺现象和抗着丝粒抗体阳性（70%的患者）。在CREST综合征中其典型表现为皮下钙质沉着，雷诺现象，食管活动不良，指端硬化，面部和胸部毛细血管扩张。局限性SSc中肺动脉高压较为明显，与预后有关，在诊断后1年生存率为98%，6年为80%，12年为50%。
（3）无皮肤硬化的硬皮病（sine scleroderma）：临床无皮肤增厚的表现，但有特征性的内脏表现和血管、血清学异常。
（4）重叠综合征（in overlap syndrome）：上述三种情况中任一种与诊断明确的类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性肌炎/皮肌炎同时出现。
（5）未分化结缔组织病（undifferentiated connective tissue disease）：雷诺现象伴系统性硬化症的临床和/或血清学特点，但无系统性硬化症的皮肤增厚和内脏异常。其中，CREST综合征是指钙化、雷诺现象、食管运动障碍、硬指和毛细血管扩张。
【病理变化】
硬变皮肤活检见网状真皮致密胶原纤维增多、表皮变薄、表皮突消失、皮肤附属器萎缩；真皮和皮下组织内（也可在广泛纤维化部位）可见T淋巴细胞大量聚集。
肺部主要组织病理学变化有：
（1）肺血管病变：29%～40%患者显示小动脉及中等大小肺动脉内膜增生和中膜黏液瘤样变化，产生血管狭窄或闭塞致肺动脉高压及右心衰。
（2）间质性肺病变：肺泡、间质和支气管周围组织呈弥漫性纤维化，以及不同程度的炎性细胞浸润。
【临床表现】
1.早期症状
系统性硬化症最多见的初期表现是雷诺现象和肢端、面部肿胀，并有手指皮肤逐渐增厚。部分病例首发症状为雷诺现象，雷诺现象可先于硬皮病的其他症状（手指肿胀、关节炎、内脏受累）1～2年或与其他症状同时发生。胃肠道功能紊乱（胃烧灼感和吞咽困难）或呼吸系统症状等偶尔也是本病的首发表现。患者起病前可有不规则发热、食欲减退和体重下降等。
2.皮肤
几乎所有病例皮肤硬化都从手开始。手指、手背发亮、紧绷，手指褶皱消失，汗毛稀疏，继而面部和颈部受累。患者上胸部和肩部有紧绷感。颈前可出现横向厚条纹，仰头时，患者会感到颈部皮肤紧绷，其他疾病很少有这种现象。面部皮肤受累可表现为典型的硬皮病面容，表现为面具脸，口周出现放射性条纹，口唇变薄，鼻端变尖，张口受限。受累皮肤可有色素沉着或色素脱失。皮肤病变可局限在手指（趾）和面部，或向心性扩展，累及上臂、肩、前胸、背、腹和腿。有的可在几个月内累及全身皮肤，有的在数年内逐渐进展，有些呈间歇性进展。临床上皮肤病变可分为水肿期、硬化期和萎缩期，水肿期皮肤呈非可凹性肿胀，触之有坚韧感；硬化期皮肤呈蜡样光泽，紧贴于皮下组织，不易捏起；萎缩期浅表真皮变薄变脆，表皮松弛。
3.骨和关节
由于皮肤增厚且与其下关节紧贴，致使关节挛缩和功能受限。由于腱鞘纤维化，当受累关节主动或被动运动时，特别在腕、踝和膝处，可觉察到皮革样摩擦感。部分患者可以出现关节炎症，其中一些病例可有侵袭性关节病变。由于长期慢性指（趾）缺血，可发生指（趾）端骨溶解。X线片表现关节间隙狭窄和关节面骨硬化。
4.消化系统
消化道受累为硬皮病最常见的内脏损害。消化道的任何部位均可受累，其中食管受累最常见，肛门和直肠次之，小肠和结肠较少。
（1）口腔张口受限，继发干燥综合征后出现牙周间隙增宽，牙龈萎缩，牙齿脱落。
（2）食管下部括约肌功能受损可致胸骨后灼热感和反酸。长期可引起糜烂性食管炎、出血、食管下部狭窄等并发症。下2/3食管蠕动减弱可引起吞咽困难和吞咽痛。组织病理示食管平滑肌萎缩、黏膜下层和固有层纤维化，黏膜呈不同程度变薄和糜烂。食管的营养血管呈纤维化改变。1/3硬皮病患者可发生Barrett食管，这些患者发生腺癌等并发症的危险性增高。食管功能可用食管测压、钡餐造影和胃镜等方法检查。
（3）小肠常可引起腹痛、腹泻、体重下降和营养不良。营养不良是由于肠蠕动缓慢，微生物在肠液中过度增长所致，应用四环素等广谱抗生素常能奏效。偶可出现假性肠梗阻。表现为腹痛、腹胀和呕吐。与食管受累相似，纤维化和肌肉萎缩是产生这些症状的主要原因。肠壁黏膜肌层变性，空气进入肠壁黏膜下面之后，可发生肠壁囊样积气征。
（4）大肠钡灌肠可发现10%～50%的患者有大肠受累，但临床症状往往较轻。累及后可发生便秘、下腹胀满、偶有腹泻。由于肠壁肌肉萎缩，在横结肠、降结肠可有较大开口的特征性肠炎（憩室），如肛门括约肌受累，可出现直肠脱垂和大便失禁。CREST综合征患者可发生胆汁性肝硬化。
5.心脏
临床表现为气短、胸闷、心悸、水肿。临床检查可有室性奔马律、窦性心动过速和充血性心力衰竭，偶可闻及心包摩擦音。超声心动图显示约半数病例有心包肥厚或积液，但临床心肌炎和心包填塞不多见。
6.肾脏
硬皮病的肾脏病变以叶间动脉、弓形动脉及小动脉最为显著，其中最主要的是小叶间动脉。血管内膜有成纤维细胞增生、黏液样变、酸性黏多糖沉积及水肿，血管平滑肌细胞发生透明变性，血管外膜及周围间质均有纤维化，肾小球基底膜不规则增厚。硬皮病肾脏病变临床表现不一，部分患者有多年皮肤及其他内脏受累而无肾损害的临床现象；有些在病程中出现肾危象，即突然发生严重高血压和急进性肾功能衰竭。如不及时处理，常于数周内死于心力衰竭及尿毒症。虽然肾危象初期可无症状，但大部分患者感疲乏加重，出现气促、严重头痛、视物模糊、抽搐、神志不清等症状。实验室检查发现肌酐增高、蛋白尿和/或镜下血尿，可有微血管溶血性贫血和血小板减少。
7.肺部
SSc的肺部病变发生率高达70%～100%，呈进行性发展，且与病程长短平行。肺部损害可出现于全身皮肤损害之前，最早可达7年。早期肺部可无任何症状，但肺功能测定可有弥散障碍。随着肺纤维化的加重，可出现呼吸困难、干咳，听诊肺底爆裂音。部分病例有明显气促，但无明显胸片异常表现，肺容量相对正常，弥散功能明显降低，提示主要病变为肺血管病变。(https://www.daowen.com)
【胸膜-肺表现】
1.间质性肺疾病
由于各项研究的种族背景、病情严重程度和早期诊断手段不同，ILD在SSc中发生率报道不一（16%～100%），平均为75%。ILD常继发于弥漫性皮肤损害型SSc（dcSSc），多于早期出现，病情严重（用力肺活量＜55%预计值）。
（1）SSc-ILD病理类型：非特异性间质性肺炎（NSIP）、普通型间质性肺炎（UIP）、机化性肺炎（OP）、淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）和弥漫性肺损伤（DAD）。NSIP最多见，这与特发性间质性肺疾病多表现为UIP不同。NSIP与UIP病理学特点不同，前者病变均匀一致，以炎症浸润为主，纤维化及结构破坏并不显著；后者损害存在明显的异质性，正常肺组织、间质炎症、纤维化和蜂窝样改变同时存在，并可见活跃增殖的成纤维细胞灶。
（2）SSc-ILD最常见的首发症状是雷诺现象，肺部症状多于首发症状之后4～10年出现。SSc-ILD起病较早且隐匿，已经出现肺部阳性体征或影像学异常时，可能还无相应症状。常见症状为干咳、劳力性呼吸困难和/或乏力，胸痛和咯血少见。上述症状缺乏特异性，且常被患者忽视或被关节和/或肌肉活动受限所掩盖。两下肺可闻及Velcro啰音，罕有杵状指，晚期可出现呼吸衰竭及右心衰竭征象。
（3）影像学：胸部X线示两肺弥漫性磨玻璃阴影、纤维索条状、网状、网结节状阴影，尤以中下肺野明显，晚期出现蜂窝肺及肺动脉高压。
HRCT可更好地显示肺纤维化。突出的改变是在肺的基底部和胸膜下，主要病变是网状影、磨玻璃影、牵拉性支气管扩张和牵拉性细支气管扩张以及蜂窝肺（图2-13-19、图2-13-20）。磨玻璃阴影和不规则的网状阴影混合出现而少量或无蜂窝肺提示为NSIP。通常磨玻璃影最为突出，其代表的更多的是小叶内纤维化而不是真正的肺泡炎。蜂窝肺往往是提示病理类型为UIP（图2-13-21、图2-13-22）。在HRCT检查发现80%弥漫性肺疾病患者有食管扩张。Swensen等研究表明，HRCT对SSc间质性肺疾病中UIP诊断的准确性可达89%，普通X线胸片仅为59%。HRCT病变的范围是一个有意义的预后指标。
图2-13-19 HRCT示胸膜下磨玻璃影
图2-13-20 HRCT示双肺网状影、磨玻璃影
图2-13-21 HRCT示网状影、磨玻璃影
图2-13-22 双肺牵拉性支气管扩张和牵拉性细支气管扩张以及蜂窝肺
（4）肺功能检查：90%SSc患者出现肺功能异常，且常先于临床症状或影像学改变出现。SSc-ILD以限制性通气功能障碍、肺顺应性下降、弥散功能减退为特征，主要表现为肺总量、肺活量、用力肺活量（FVC）、残气量、一氧化碳弥散量（DLCO）下降，其中早期最常见的为DLCO降低。
（5）治疗：关于继发于SSc的肺损害的治疗因目前缺乏更多的对照研究还没有明确的规定。目前资料显示环磷酰胺，无论口服还是静脉给药，再加用小剂量激素，可以稳定或改善肺功能和HRCT，在停用环磷酰胺后，多数患者肺功能下降。目前多数资料支持在12个月环磷酰胺治疗以后，以低剂量的泼尼松和硫唑嘌呤联合治疗。麦考酚吗乙酯治疗以及其他药物研究也在进行中。关于最佳治疗时机的决定通常是困难的，目前推荐是在连续监测病情过程中发现疾病进展开始治疗。对于终末期患者，肺移植是一种可供选择的手段。
2.肺动脉高压
肺动脉高压（PAH）是指在海平面状态下、静息时、右心导管检查平均肺动脉压（mPAP）≥25 mmHg，肺毛细血管楔压或左室流出道阻力≤15 mmHg，且有肺血管阻力增加。2008年WHO将PAH分为五型，即特发性PAH，遗传性PAH，药物和毒物诱导PAH，相关因素所致PAH，新生儿持续性肺高压，SLE相关PAH的类型被列为肺循环高压的第一大类。
（1）临床症状：所有PAH临床表现均相似，SLE合并PAH，除了PAH常见的临床表现外，还有SLE临床特点。PAH可以是SLE的首发症状，也可以在诊断SLE多年后出现。PAH最常见的临床症状为运动后呼吸困难（占95%），其他症状有慢性咳嗽、胸痛咯血、水肿及腹水等，心绞痛是心排量严重受限的表现。体检可见颈静脉压升高；心脏听诊可有S2固定分裂音，三尖瓣或肺动脉瓣关闭不全杂音；右心功能不全导致的肝大、腹水、下肢水肿等。
（2）诊断：侵入性血流动力学检査（右心导管）是金标准。目前在怀疑肺动脉收缩压＞35 mmHg，肺一氧化碳弥散量（DLCO）小于预计值的50%，或是DLCO一年下降超过20%以及有呼吸困难而没有肺纤维化表现的患者均推荐用侵入性血流动力学检査。超声心动图是非常有用的早期评估肺动脉压力的工具，但是它不能排除那些有高度怀疑的患者。但是对于SSc患者，应每年进行超声心动图检查，用于评估病情的进展情况。
（3）治疗：SLE相关PAH起病隐匿，进展快，早期诊断困难。一旦出现症状，肺血管病变多不可逆，因而早期诊断、早期治疗是改善预后的关键。原则上首先治疗原发病，其次对PAH进行治疗。部分患者在控制SLE后，PAH明显改善。
针对PAH的一般治疗包括血管扩张剂、钙离子拮抗剂、氧疗、抗凝治疗及中医中药治疗等。血管扩张剂主要包括内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶5抑制剂及前列腺素。炎症及免疫补体紊乱在SLE相关PAH的病理中也起到了重要作用，因此使用糖皮质激素抗炎及免疫抑制疗法也成了治疗SLE相关PAH的方案，相关研究也在进行中。
（4）预后：PAH患者的1年、3年、5年生存率分别为68%、48%、34%，且与心功能分级相关。使用钙离子拮抗剂治疗的5年生存率上升至95%，而使用依前列醇治疗的5年生存率也升至55%。SLE相关PAH患者1年和3年生存率分别为78%和74%。系统性硬化相关PAH患者的1年生存率与SLE相关PAH的相似，然而3年生存率仅有47%。在REVEAL队列中，SLE相关PAH患者的1年生存率为94%。对于早期的SLE相关PAH患者，积极的免疫抑制疗法可提高患者生存率。然而，如果患者除了PAH还存在其他的肺部疾病，其生存率会与系统性硬化相关PAH患者相似。
3.吸入性肺炎
SSc患者食管扩张及食管蠕动减弱，常常导致吞咽困难和食管反流现象严重，并因而引起严重、复发性吸入性肺炎，直接危及生命。X线胸片和HRCT显示小片状或大片状炎性阴影（图2-13-23）。
图2-13-23 系统性硬化症
a.胸部CT示食管明显扩张；b.胸部CT示两下肺斑片状及点实变影，细支气管扩张
4.肺癌
在SSc中，肺癌的发生率是普通人群的4～16倍，可见于4%的患者中。肺癌发生在有纤维化的患者中，与吸烟无明显相关性。肺泡细胞癌是最多的病理类型。两者的相关机制并不清楚。
5.其他病变
SSc在胸部还可表现为弥漫性肺泡出血，呼吸肌功能紊乱（肺萎缩综合征），纵隔淋巴结肿大，以及胸膜炎/胸腔积液，甚至心包积液、气胸等改变。