【发病机制】
发病机制不完全清楚。目前认为它是肺损伤、免疫反应、炎症反应和纤维生成4个要素的综合作用，而且这4个要素的作用是平行发生的，反映在病理组织学征象上表现为很高的均质性。发病可分为3个过程。
1.肺泡炎
某些未知抗原引起的早期特异性免疫反应阶段。它包括抗原递呈细胞（如树突细胞）移至肺区域性淋巴结，T淋巴细胞识别抗原和MHC，特异性淋巴细胞克隆和扩增，活化淋巴细胞进入循环血并到肺部从而激活肺泡巨噬细胞和肺泡细胞。这些激活的细胞分泌和释放多种细胞因子或介质，在后者的作用下，炎症细胞自循环血向肺实质移行和募集。此过程涉及炎症细胞（主要是中性粒细胞）与血管内皮细胞黏附，跨血管壁移行和在趋化梯度吸引下于细胞外基质中的移行等步骤，其中第一步又可分为最初的松散结合和其后的紧密结合。黏附分子中的选择素、整合素和免疫球蛋白超基因家族是介导最初松散结合的因子，而紧密结合则依赖于细胞内黏附分子-1和白细胞功能抗原-1（LFA-1）的作用。IPF早期炎症反应产物如TNF-α促进上述黏附分子的表达。LFA-1、血小板内皮细胞黏附分子、尿激酶类血浆素原激活物（U-PA）对于炎症细胞跨壁移行游离至血管外具有重要作用。IPF患者炎症细胞的定向移行是因为肺组织内存在各种趋化因子，如IL-1、RANTES、单核细胞趋化蛋白-1、巨噬细胞炎症蛋白-1α（MIP-1α）、C5a、纤维连接素片段、LTB-4、IL-8等。新近发现尿激酶类血浆素原激活物受体（UPAR；CD87）是引导单核细胞和中性粒细胞定向趋化的重要因子。
（1）TGF-β对炎症发展有促进作用。在肺损伤以及炎症早期，肺组织内伴随着中性粒细胞等粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞等的浸润，进而合成和分泌细胞因子TGF-β，反过来TGF-β激活和趋化巨噬细胞在内的炎性细胞，促进炎症的发展。白细胞介素（IL）-17A为一种参与机体内各种免疫反应的促炎细胞因子，Mi等发现其可通过TGFβ机制参与肺纤维化的病变发展过程。
（2）TGF-β可促进成纤维细胞（FB）向肌成纤维细胞转化，并促进上皮到间质细胞转化（EMT）的过程。肺纤维化中的纤维细胞主要来自于肌成纤维细胞、EMT纤维细胞等。肌成纤维细胞是纤维化过程中的关键效应细胞，TGF-β可促进FB的增殖和分裂，同时又可促进FB向肌成纤维细胞转化，进而促进肺纤维化进程。与此同时TGF-β还通过其信号转导通路，包括Smads蛋白介导的信号转导通路、丝裂原活化蛋白激酶介导的信号转导通路和PI3K/Akt通路等促使上皮细胞发生形态学变化，最终导致EMT的发生。
（3）TGF-β可促进细胞外基质（ECM）的合成与沉积。过度的ECM生成和沉积是诱导肺纤维化发生的重要原因，在肺纤维化进程中，TGF-β一方面可以直接刺激肌成纤维细胞表达ECM的基因，从而促进EMT发生，进而促进分泌ECM；另一方面，TGF-β抑制基质金属蛋白的生成，从而促进基质金属蛋白酶抑制剂的分泌，ECM的降解被抑制。以上两个方面打破了ECM的生成和降解过程，进而导致ECM的沉积。相关研究表明，TGF-β/Smads转导通路在促进肺纤维化过程中，ECM的生成和沉积发挥着重要的作用。
（4）TGF-β还可与其他致纤维化因子相互影响。TGF-β作为直接关键的刺激肺纤维化的介质与血小板源生长因子（PDGF）、血管内皮生长因子（VEGF）等其他细胞因子相互影响、相互作用，致肺纤维化。Borthwick等研究表明TGF-β、PDGF和VEGF等相互作用，在肌成纤维细胞的生成、ECM的形成和沉积中相互影响。可见，TGF-β以及其信号转导通路在肺纤维化病程中起重要作用。炎症细胞在肺间质和肺泡腔聚集并产生GM-CSF，后者促进树突细胞分化和巨噬细胞活化，而巨噬细胞活化又进一步放大早期炎症细胞因子IL-11和TNF-α介导的炎症反应。在IPF患者肺内活化的T淋巴细胞表现出极高的辅助B细胞的功能，可能与患者所观察到的免疫复合物大量产生有关。
2.肺损伤
炎症细胞募集引起上皮细胞损伤是构成IPF的重要标志。虽然炎症反应在肺纤维化机制中的作用学术界颇受争议，但研究发现无论是在患者体内还是动物模型中，肺纤维化的发生均与炎症反应有密切的关系。在肺损伤的早期有中性粒细胞、嗜酸粒细胞及巨噬细胞等多种炎性细胞浸润，TGF-β亦可由这些炎性细胞分泌，进而通过其信号转导通路产生一系列的变化。在炎症反应中，存在很多的促炎因子，比如IL-1β和IL-18，均可在炎症反应中发挥重要的作用。研究发现，在慢性炎症和肺纤维化的组织中存在大量的IL-1β而抑制其产生。一方面可阻断炎症反应，另一方面可阻断肺纤维化的发生、发展进程。IL-18可诱导自然杀伤（NK）细胞的肺内浸润，上调TGF-β的表达，导致肺纤维化的发生。免疫炎症细胞产生的效应产物如氧代谢产物、蛋白水解酶是造成肺损伤的最重要作用物质。据认为损伤持续存在可能与氧化物/抗氧化物以及蛋白酶/抗蛋白酶失衡有密切关系。氧化应激是指机体对内外环境中各种氧化作用所产生刺激应答的总和。氧化应激在肺纤维化进程中起作用最早是由Cantin等发现并报道，其研究结果证明在肺纤维化患者体内肺泡的炎症细胞释放过氧化氢（H2O2）的能力增强，且肺泡灌洗液中的髓过氧化物酶水平升高，当体内氧化与抗氧化失衡时，造成肺组织中氧化损伤，从而促进肺纤维化的发展。临床研究发现，肺纤维化患者与对照组比较，肺中脂质过氧化物和肺上皮细胞凋亡率明显增高，机体的氧化应激水平与纤维化程度呈正相关。在体内氧化与抗氧化失衡所致肺纤维化的过程可能通过以下几种途径实现：(https://www.daowen.com)
（1）导致肺上皮细胞坏死。
（2）诱导上皮细胞凋亡。
（3）调节细胞因子表达。
（4）改变肺组织中蛋白酶与抗蛋白酶平衡。
（5）自由基及超氧化物等反应性氧类物质与上皮间质转化。
上皮细胞损伤或丧失使血清蛋白渗出并充满肺泡腔，形成富含纤维蛋白的泡沫状渗出物。肺泡基底层亦遭破坏，肺泡壁的进行性损伤系活化炎症细胞的持续存在。
3.修复（纤维化）
受损肺泡的修复需要肺泡腔内纤维蛋白渗出物的清除和受损细胞外基质的恢复。一般说介导免疫炎症的细胞因子或介质不出现在肺泡腔渗出物中。纤维蛋白形成和清除是由肺泡上皮细胞和肺泡巨噬细胞调控的。它们分泌U-PA，后者产生血浆素，能拆散成纤维细胞迁移和分泌间质胶原形成的临时基质而阻止纤维化及瘢痕。U-PA的活性受血浆素原激活物抑制剂-1（PAI-1）局部浓度的控制。IPF患者BAL液中纤维蛋白溶解活性降低，并发现PAI-1水平升高。一旦纤维蛋白渗出物不能从肺泡腔清除，成纤维细胞便移行至基质并复制，产生基质分子，引起瘢痕形成，其速度和程度受到许多因子的影响，如血小板衍化生长因子（PDGF）、胰岛素样生长因子（IGF）和转移生长因子-β（TGF-β）。TGF-β是体内具有多种生物学功能的一种细胞因子，是由中性粒细胞、嗜酸粒细胞及巨噬细胞等多种炎性细胞以及成纤维细胞和肌纤维细胞合成和分泌的，参与机体调控细胞增殖、分化、凋亡以及细胞外基质的分泌，是参与机体组织增殖、生长、修复的重要细胞因子，也是公认的肺纤维化发病过程中最直接和最关键的细胞因子。IPF的炎症和纤维生成机制还可能与Th-1/Th-2型细胞失衡有关。Th-1型细胞因子如IL-2和IFN-γ参与细胞免疫和清除细胞抗原，并下调TGF-β，促进正常肺组织恢复；而Th-2型细胞因子如IL-4、IL-5和IL-13促进体液免疫和抗体反应，导致成纤维细胞激活和纤维化。此外，花生四烯酸代谢产物在IPF的纤维增生机制中亦可能起重要作用。LTB-4和LTC-4增加，刺激成纤维细胞增殖、趋化和胶原合成，相反，对成纤维细胞具有抑制作用的前列腺素E2（PGE2）在IPF患者减少，这将进一步放大LTB-4和LTC-4对成纤维细胞的促增殖作用。虽然IPF患者肺间质胶原合成速度或总量并无增加，但Ⅰ型胶原增加，而Ⅲ型胶原由于降解增强，含量减少，导致两者比率上升。Ⅰ型胶原是一种高张力、低顺应性、呈平行排列的交叉带状纤维，其增加与IPF患者肺容积和顺应性下降等病理生理改变是一致的。PDGF是强效的丝裂原和趋化因子，在组织细胞发育、结缔组织重塑和创伤愈合中有重要作用，同时在肺纤维化的早期和中期，PDGF及其信号转导通路发挥着重要的作用。一方面，PDGF可以促进FB的增殖；另一方面，ECM的合成和降解也受PDGF控制，导致ECM的过度沉积，促进肺纤维化的形成。有研究发现，PDGF介导的信号转导通路可通过促进肌成纤维细胞的转化而加速ECM过程，从而促进肺纤维化的发生、发展。