系统性红斑狼疮
系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种多因素参与的特异性自身免疫性疾病，突出表现有多种自身抗体，并通过自身免疫复合物等途径，造成几乎全身任何器官都可受累。SLE的肺受累远比其他结缔组织病更为常见。SLE可以累及呼吸系统的任何部位包括胸膜、肺实质、肺血管和呼吸肌。主要表现为肺部感染、胸膜炎、急性狼疮性肺炎、肺泡出血、急性可逆性低氧血症、慢性间质性肺炎（纤维化）、阻塞性细支气管炎伴机化性肺炎、呼吸肌无力、肺动脉高压、肺血栓栓塞、阻塞性肺病、上呼吸道功能障碍。
SLE肺部受累可以在疾病的任何阶段出现，发病率报道不同，有认为60%，而另有报道SLE起病时胸膜受累占17%，肺受累占3%，在整个病程中胸膜受累可达36%，肺受累可达7%。轻者如胸膜炎可以没有任何症状，重者如肺泡出血则可危及生命。SLE各肺部病变的临床及影像学表现，甚至组织病理表现可以互相重叠，部分患者在整个病程中还可以出现不止一种肺部症状。SLE肺部受累提示预后不良，死亡率比没有肺部受累者高达两倍以上。
一、胸膜病变
SLE最常见的胸部表现为胸膜炎，45%～60%的患者存在胸痛，可发生胸腔积液或无胸腔积液。临床上有高达50%的SLE患者报告有明显的胸腔积液，有93%的病例可在坏死处发现胸腔积液，其影响通常是双侧的，但可能是单侧的，在左、右半胸之间分布均匀。
1.临床表现
45%～60%患者表现为胸痛，常伴呼吸困难、咳嗽、低热，可伴或不伴胸腔积液。
（1）轻者症状不明显，病变过程为慢性反复发作，部分仅于胸部X线检查时发现，胸腔积液可为单侧或双侧少量积液，且可以自行消失%。
（2）重者可以发热、胸闷、胸痛、咳嗽及大量胸腔积液。
2.X线和CT表现
16%～50%的SLE患者可以通过X线平片发现胸腔积液，但Fenlon等分析34例SLE，通过高分辨CT（HRCT）发现仅21%有胸腔积液。胸腔积液一般为少到中量，双侧或单侧分布（各占50%）。大量胸腔积液应注意除外其他疾病。新出现的胸腔积液必须行诊断性穿刺。胸腔积液好转后往往会残留少许胸膜增厚。合并胸膜、心脏和/或肺部病变的SLE患者比单纯胸膜受累患者更容易出现胸腔积液的复发或迅猛加重。
3.胸积液检查
SLE胸积液的蛋白质和乳酸脱氢酶明显高于血浆；葡萄糖则略低于血糖；白细胞增高，急性期以多形核细胞为主，1～2周后逐渐变为淋巴细胞为主。免疫学检查对SLE有诊断意义，胸积液中找到狼疮细胞对SLE胸膜炎有高度特异性。胸积液的抗核抗体阳性对诊断SLE胸膜炎有重要意义，若抗核抗体滴度高于血清更有特异性。
4.治疗
胸膜疾病的治疗取决于症状的严重程度。小范围的无症状渗出不需要特殊的治疗。非甾体类抗炎药可能对轻度症状性胸膜炎有效，对于更严重的疾病或已经接受糖皮质激素的患者，需要增加皮质类固醇的剂量。长期管理可能涉及使用抗疟药物，如羟基氯喹。故持久不愈者可行胸膜固定术或胸膜部分切除术。
二、急性狼疮性肺炎（ALP）
ALP是指突然发生的非感染性肺炎。文献多为个例或少数病例报道，估计发病率为1%～4%。通常是在既往未诊断的SLE患者中（约50%的患者），也可在疾病进程中。急性狼疮性肺炎是以肺泡-毛细血管为单位的急性损伤，病变发展迅速，预后差，可引起急性呼吸衰竭，短期死亡率高达50%。可能与免疫复合物沉积于肺泡，激活补体，造成组织损害有关。
1.病理组织学
非特异性炎症改变，有多核、单核细胞浸润，肺泡壁水肿、坏死和出血，形成透明膜，间质水肿、肺泡上皮、间质、毛细血管壁有IgG、补体C3、DNA抗原颗粒沉着。
2.临床表现
主要表现为突发呼吸困难、咳嗽（伴或不伴咳痰）、胸痛、低氧血症、发热，部分表现为咯血。血气分析表现为低碳酸血症和低氧血症，重者可出现呼吸衰竭。伴胸膜炎者有胸痛，两肺底湿性啰音，亦有病变范围小而无明显症状者。绝大多数患者在出现急性狼疮性肺炎的同时伴有SLE病情活动的表现。
3.X线和HRCT表现
胸片显示肺部浸润，常常在下肺野，多为双侧，也可单侧，可伴有肺不张、单侧膈肌升高及胸积液。这些临床和影像学特征均非特异性，应注意与SLE的其他并发症（感染、肺泡出血、肺梗死等）鉴别，尤其是感染。主要表现为单侧或双侧肺弥漫性肺泡浸润影，好发于肺下野，可呈节段分布或表现为不规则、密度不同、界限不清和大小不等的片状气腔实变影（图2-13-11、图2-13-12、图2-13-13），以外周或基底部分布为主，伴或不伴胸膜炎和胸腔积液，有时可见心包积液或心肌炎引起的心影增大，肺部病变有时呈游走性，部分可出现肺不张。
图2-13-11 双肺外周节段分布及弥漫性肺泡浸润影
图2-13-13 HRCT示小叶间隔增厚，牵拉性支气管扩张，蜂窝肺
图2-13-12 HRCT示肺外周磨玻璃影，蜂窝样改变，胸膜下索条影
4.实验室检查
血白细胞升高，血沉增快，血清补体浓度降低，血清抗DNA抗体阳性。痰培养和血细菌培养阴性，动脉血气示不同程度的低氧血症和低二氧化碳血症。
5.诊断和鉴别诊断
诊断标准：急性狼疮性肺炎（ALP）表现为突发呼吸困难、发热、咳嗽、低氧血症，影像学表现为新出现的双侧或单侧、以肺底为主的斑片状实变影，并除外感染、肺栓塞等其他病变。
ALP可在SLE病程的任何阶段出现。ALP有时与SLE的其他并发症如感染、肺栓塞、心衰、尿毒症很难鉴别，因此必须积极行血培养、痰培养、支气管镜检查或开放肺活检，以除外其他引起肺部病变的原因。
6.治疗
急性狼疮性肺炎预后较差，按标准大剂量激素治疗（每日泼尼松1 mg/kg），病死率高达50%，所以应注意防止过分保守而延误病情，但治疗过程中注意合并感染的危险。对于中至重症的急性狼疮性肺炎，特别是合并肺泡出血或严重呼吸衰竭者，需要果断使用甲泼尼龙和环磷酰胺联合冲击治疗，或血浆置换加环磷酰胺冲击治疗，若有条件，可加用静脉注射大剂量免疫球蛋白冲击治疗。急性狼疮性肺炎的病人，部分可发展为慢性间质性肺炎。
三、弥漫性肺泡出血（DAH）
DAH是SLE的潜在危重并发症，起病凶险，预后差，病死率高达50%以上。在同一患者，病理改变既可有急性狼疮性肺炎，又可有弥漫性肺泡出血，反复发作是弥漫性肺泡出血的规律性表现。肺泡出血主要是由于免疫复合物在肺内沉积，导致白细胞在肺内聚集，白细胞进一步损害肺泡和毛细血管基底膜，从而导致肺泡出血，病理表现与急性狼疮性肺炎相似，同时伴有明确的小血管炎改变。
1.临床表现
DAH多见于年轻女性，主要表现为咯血、呼吸困难、低氧血症、咳嗽、贫血，超过一半的患者必须行机械通气。一些主要症状如咯血和低氧血症在起病时可能缺如（42%～66%），许多严重的肺泡出血甚至可能一直完全没有咯血表现。这些不典型的非特异性临床表现使其诊断困难。血红蛋白下降及红细胞压积降低时肺泡出血特征性表现，尤其对于没有咯血表现的患者来说是一个重要线索。Zamora等报道红细胞压积平均下降7.1%，最重者下降18%。ANA及抗双链DNA有助于确诊，补体降低也是很常见。有报道SLE合并DAH者抗磷脂抗体（ACL）的阳性率比通常的SLE患者中ACL的阳性率高，但Zamora等的报道并没有得出相同结论。
2.胸部影像学表现
X线和HRCT表现为两肺弥漫性肺泡小结节影，或斑片状浸润性阴影，边界模糊（图2-13-14）。少见的表现为网结节状阴影（图2-13-15）。阴影的特点是可移动性，出现和消失迅速。也有文献认为磁共振的特殊信号有助于识别弥漫性肺泡出血。
图2-13-14 两肺弥漫性肺泡小结节影
图2-13-15 两肺网结节状阴影
3.诊断与鉴别诊断
诊断标准：弥漫肺泡出血（DAH），符合以下4条标准中至少3条：
（1）咯血、呼吸困难、低氧血症、咳嗽等肺部症状。
（2）影像学上新出现浸润影。
（3）血红蛋白下降至少15 g/L。
（4）血性支气管肺泡灌洗液或可见含铁血黄素吞噬细胞，并除外严重凝血系统疾病、急性肺水肿和肺栓塞等。
当SLE患者咯血，血细胞比容急剧下降，同时有肺部浸润性病变时，应考虑到弥漫性肺泡出血的可能。支气管肺泡灌洗检查容易诊断弥漫性肺泡出血，并可寻找可能的感染的病原体。在1/3的患者中可以发现其合并细菌、真菌或病毒感染，这类患者通常预后不佳。肺活检无论是经支气管肺活检还是外科肺活检，在已经确诊的SLE患者中并无益处，反而增加这类患者的危险性。超声心动图检查可明确心脏功能以及瓣膜病变的情况。应注意排除其他较常见的咯血原因。
4.治疗
一旦确诊，应给予甲泼尼龙冲击治疗，并做细菌学检查，在排除感染后加用环磷酰胺冲击疗法，以巩固甲泼尼龙的疗效。对于合并感染或激素和环磷酰胺疗效不理想者，可考虑血浆置换，后者一般不会增加感染的机会。肺泡出血的死亡原因多是低氧血症，所以应注意血气的监测，合并贫血者需积极输给红细胞，注意血压变化，重症患者常需借助呼吸机维持呼吸末正压换气。
四、慢性间质性肺疾病（CIP）
相对于其他结缔组织疾病如RA、硬皮病来说，SLE患者慢性间质性肺病的发病率不高，3%～13%，但加上无症状受累者发病率则可能更高，有报道SLE肺功能检查异常者达1/3。CIP可能是反复发作的ALP进展而来的。
1.临床表现
SLE合并CIP可以在疾病的任何阶段出现，但肺部症状往往是疾病最初、最主要的表现。它的临床症状、影像学及病理特点与特发性肺间质纤维化（IPF）很相似，但前者往往病情更轻，进展也更缓慢，进展迅速而危重者罕见。CIP发病平均年龄46岁，临床特点包括进行性呼吸困难、干咳，查体可见发热、发绀、杵状指、双肺底爆裂音。
2.病理表现(https://www.daowen.com)
CIP与IPF的病理特点类似。疾病早期表现为肺泡炎，肺泡壁及肺泡腔内可见大量活化的免疫细胞及炎细胞，支气管周围淋巴样增生，Ⅱ型肺泡细胞增生。反复炎症致肺泡结构损毁变形。成纤维细胞增生及大量胶原和细胞外基质的产生导致致密瘢痕形成。病变进展不均一，炎症活动与致密纤维化同时存在。肺泡灌洗液中可见大量炎细胞、免疫球蛋白、免疫复合物、细胞因子及生长因子。
3.胸部X线和CT表现
胸部X线可见弥漫性网状或网结节状阴影，以两下肺野及胸膜下明显。同时可见浸润性阴影和盘状肺不张，严重者表现蜂窝肺和膈肌升高。
胸部HRCT：胸部X线检查无异常者进行胸部HRCT检查，发现异常者可达38%～45%。早期可呈磨玻璃样改变（图2-13-16），小叶间隔增厚，以中下肺及外带为明显（图2-13-17）；晚期呈蜂窝肺。UIP型的HRCT表现网状阴影，小叶间隔增厚，蜂窝肺。
图2-13-16 HRCT示双下肺磨玻璃影
图2-13-17 HRCT示磨玻璃样改变，小叶间隔增厚，以双下肺外带为主
4.肺功能检查
典型限制性通气功能障碍，肺总量、肺活量均降低，弥散功能障碍。SLE患者的肺功能检查可发现无临床症状和胸片未见异常的早期肺间质病变。
5.治疗
疾病的过程是间断性的，炎症的活动往往伴随着纤维化的形成。所以治疗应该在发展为肺纤维化之前，早期阻断炎症反应，一旦出现严重的结构破坏或纤维化，任何治疗都难以逆转。激素是传统治疗该病的基本药物，若2～3个月仍未达理想疗效，可考虑加用硫唑嘌呤或环磷酰胺，但这些免疫抑制剂的确切疗效与风险之比有待研究。秋水仙碱对结缔组织病性肺纤维化的疗效尚未定论。
五、气道疾病
在SLE中，上气道受累并不常见。病变累及喉部的发生率报道为0.3%～13%。声门和环杓关节病变报道的最多。当然会厌和声门下也常报道。喉部症状很少是孤立的表现。声嘶、喉部疼痛、呼吸困难这些症状的出现依赖病变涉及的部位。SLE相关的脉管炎可以直接累及咽喉部导致声门下狭窄。
1.影像表现
与SLE有关的小气道疾病文献报道的主要有闭塞性细支气管炎，支气管扩张（图2-13-18a）。闭塞性细支气管炎胸部X线片的表现通常是正常的，异常的表现主要为肺的过度充气和血管纹理的变细，而无浸润阴影。呼气相HRCT空气潴留征（图2-13-18b）是闭塞性细支气管炎较具特征性的HRCT表现。
2.治疗
多数病人对激素有效，治疗后迅速缓解。激素无效或对激素不良反应不能耐受者，应考虑使用免疫抑制剂，治疗不当将发展为肺纤维化，但很少直接导致死亡。
图2-13-18 系统性红斑狼疮合并闭塞性细支气管炎
a.HRCT磨玻璃阴影，牵拉性支气管扩张；b.HRCT示空气潴留征
六、肺血管病变
（一）肺动脉高压
1.临床表现
文献报道SLE合并PH的发病率约为10%，认为与肺动脉血管炎、肺动脉血栓形成及肺动脉血管收缩有关。临床表现与原发性PH相似，以18～38岁中青年多见，女∶男=5∶1，主要表现为进行性呼吸困难，活动耐量下降，右心功能不全，最终进展为肺心病。
2.实验室检查
患者可有类风湿因子阳性、核糖核酸蛋白（RNP）抗体阳性及抗磷脂抗体阳性等。心电图显示右心室肥大伴劳损；早期胸片可正常，进一步发展出现右心室和肺动脉扩大；超声心动图对诊断很有实用价值，它能评估右心室和肺动脉的压力及其形态大小，并可排除心内的分流。
3.诊断标准
肺动脉高压（PH）：采用2004年美国胸科医师学会诊治指南，主要通过心脏彩超，辅以心电图、胸部X线平片，肺动脉平均压在静息时＞25 mmHg或运动后＞30 mmHg即可诊断。中重度PH：肺动脉收缩压＞60 mmHg伴有胸闷呼吸困难或在此基础上出现右心衰竭。
4.治疗
一般治疗包括积极合理的氧疗以维持动脉血氧饱和度在90%以上。对于右心功能不全的患者需给予强心、利尿治疗。钙离子拮抗剂是扩张肺动脉的重要药物，但是只有急性血管扩张试验持续阳性的患者才能够从钙离子拮抗剂的治疗中获益。
针对原发病SLE的免疫抑制治疗：自身免疫反应和炎症是SLE相关肺动脉高压（PAH）的重要发病机制，因此治疗原发病SLE、控制炎症及自身免疫反应是治疗SLE相关PAH的重要手段和根本所在。
针对肺动脉高压（PAH）的靶向治疗：SLE相关PAH的发生和发展涉及内皮素途径、前列环素途径以及一氧化氮途径，针对三条途径产生的三大类靶向治疗药物对于SLE相关PAH的治疗均有一定临床疗效，尤其对那些SLE本身已经不活动，免疫抑制治疗无效的SLE相关PAH患者是重要的治疗手段。
（二）肺栓塞以及抗磷脂综合征
SLE患者狼疮抗凝物阳性是血管内血栓形成的危险因素。急慢性肺栓塞与抗磷脂抗体（ACL）相关。一项对842例SLE患者的研究表明，ACL阳性者lgG和lgM两种亚型分别占24%和13%，与ACL阴性者相比肺栓塞的发生率明显增高（分别为30%和9%）。而另一项对390例SLE患者的分析发现ACL阳性率为47%，但与肺栓塞却没有相关性。因此有可能只是ACL的某种亚型与肺栓塞相关。
反复血栓栓塞的患者应终身抗凝。此外，应同时予积极的激素和免疫抑制剂的治疗以控制血栓。
七、肺萎缩综合征（shrinking lung synd rom e，SLS）
SLE患者的SLS患病率为1.1%（9/829）。SLS可在其病程中的任何时候使SLE复杂化，它通常发生在无既往或伴随主要器官受累的患者身上。
1.临床表现
根据Selena系统性红斑狼疮疾病活动指数（SLEDAI）评分，半数以上的患者患有非活动性狼疮。典型表现为进行性用力呼吸困难，严重程度不一，76%伴有胸膜炎性胸痛。
2.诊断
尽管SLS是罕见的，但在鉴别呼吸困难或胸膜性胸痛的狼疮患者时应考虑SLS。在许多方面，它代表了排斥的诊断。在这个意义上，推荐的第一线诊断程序应该包括胸部X线和胸部HRCT，以及肺和膈肌功能检查。最明显的表现为单侧或双侧半月膜抬高，肺容积减少，TLC和DLCO减少，影像学检查无实质肺疾病或血管病理改变，MIP和MEP降低。
3.治疗
目前尚无系统性红斑狼疮（SLE）SLS治疗的标准指南。根据现有经验，大多数病人最初应接受中、高剂量的糖皮质激素治疗。如果患者未能得到改善，则应联合使用免疫抑制剂和类固醇，而且从治疗一开始就建议对严重临床和功能下降的患者进行治疗，但没有随机对照试验提供关于其疗效的数据。应用最广泛的药物是硫唑嘌呤和环磷酰胺，成功率参差不齐，此外，RTX用于重度或难治性SLS（9例），疗效和安全性均较好。根据这一初步经验，RTX可能成为首选的免疫抑制剂，特别是在患有严重或难治性疾病的患者中，尽管在这一领域必须进行更多的队列研究，以证实RTX在SLS中的疗效。茶碱和β激动剂，单独或联合糖皮质激素，也被认为是为了增加膈肌强度，但没有证据证明是有益的。
4.预后
总体远期预后良好。绝大多数患者在肺功能测试方面有明显的临床改善和稳定，或轻度至中度改善。死亡率很低。
八、肺部感染
1.发病机制
呼吸道感染在SLE患者中发病率很高，可能原因为SLE患者免疫功能紊乱，肺泡巨噬细胞抗菌活性低下；激素和其他免疫抑制剂的使用；肺水肿、呼吸肌无力等因素加重感染。
2.致病原因
SLE患者肺部感染的病原菌可以是常见病原体，也可以是机会感染的病原体。常见机会性感染包括曲霉病、隐球菌病、卡氏肺孢子虫感染、巨细胞病毒感染以及奴卡氏菌感染等。结核是直接导致SLE死亡的原因之一，有研究表明SLE患者结核发病率为5%。
3.诊断标准
咳嗽、咯痰并有下列情况之一：发热、肺部啰音、血白细胞及中性粒细胞比例增高、影像学提示肺部炎症性浸润病变，同时符合经筛选的痰液连续两次分离到相同病原体，或者通过痰培养或下呼吸道采样取得有意义的病原学证据。
4.治疗
SLE患者易发生肺部感染，其严重影响患者的预后，且病死率较高。因此，早期诊断、早期预防及治疗对于患者的预后恢复具有重要意义。
5.预防方面
临床医师应明确SLE合并感染的易患因素，对各种易患因素针对性的采取综合防治措施。除积极治疗原发病外，通过改善患者病房环境，提高患者自我防范意识，对患者进行化痰以及合理预防性使用抗生素，并采取超声雾化等有关措施可预防患者发生肺部感染。
6.治疗方面
一旦SLE患者拟诊为合并肺部细菌或真菌感染，应积极使用足量抗菌药物或抗真菌药物等控制感染。研究表明，引起肺部感染的主要菌群耐药十分严重，对临床常用的抗生素，如氨苄西林，第1、2代头孢等基本耐药，尤其是铜绿假单胞菌，建议SLE合并肺部感染可首选头孢曲松、亚胺培南等药物抗感染治疗。对于无法明确病原菌种类，可能存在混合感染的重症感染，建议使用广谱抗生素的同时，联合使用可治疗耶氏肺孢子菌和曲霉菌的抗真菌药物，如伏立康唑、脂质体两性霉素B、伊曲康唑等。