肺血管炎
肺血管炎是指原发于肺脏或主要累及肺脏的血管炎。累及肺脏的原发性血管炎中最常见的是抗中性粒细胞胞浆抗体相关性小血管炎（AASV），包括Wegener肉芽肿（WG）、变应性肉芽肿血管炎（Churg-Strauss syndrome，CSS）、显微镜下多血管炎（microscopic polyangitis，MPA）等，根据Chapel Hill会议的分类，均属于小血管炎范畴。累及肺脏的其他血管炎还包括系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎、过敏性紫癜、药物所致血管炎、白塞病、IgA肾病、抗磷脂抗体综合征、肺出血-肾炎综合征（goodpasture syndrome）、大动脉炎、结节性多动脉炎等。肺血管炎为全身血管炎的一种表现形式，多累及小血管，其表现形式也呈多样化，包括肺泡出血、肺结节、肺空腔性病变及气道病变。由于其发病率较低、临床表现多种多样，缺乏特异性，常给临床诊断带来困难。
淋巴瘤样肉芽肿和支气管中心性肉芽肿由于病理上有血管炎和肉芽肿的表现，曾属肺血管炎的范畴。但是，目前认为前者为恶性或潜在恶性病变，可演变为大B细胞淋巴瘤，后者主要为气道肉芽肿性病变，和曲菌感染有关，血管炎表现轻微。因此，不再将两者列入肺血管炎中。
【分类】
目前，对于肺血管炎尚无统一分类，有学者依据肺受累严重程度将肺血管炎分为以下5类：
（1）常累及肺脏的特发性肺血管炎综合征，主要为抗中性粒细胞胞质抗体（antineutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）相关性血管炎，包括肉芽肿性多血管炎（granulomatosis with polyangitis，GPA）、显微镜下多血管炎（microscopic polyangitis，MPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatous polyangitis，EGPA）。
（2）少累及肺脏的特发性肺血管炎综合征，主要包括坏死性结节性肉芽肿、白塞病、冷球蛋白性血管炎等。
（3）系统性疾病相关性血管炎，主要包括结节病、胶原血管病、炎性肠病等。
（4）弥漫性肺泡出血综合征。
（5）继发性或局部血管炎，主要包括肺部感染、肺动脉高压、间质性肺病及药物相关性等。
也有学者根据ANCA将其分为以下2类：
（1）ANCA相关性的血管炎，包括GPA、MPA和EGPA、稀少免疫性肾小球肾炎和弥漫性肺泡出血综合征等。
（2）非ANCA相关性的血管炎，包括白塞病、高安病、川崎病、结节病和坏死性结节病样肉芽肿、淋巴瘤样肉芽肿、冷凝球蛋白血症性血管炎等。
【流行病学】
肺血管炎可发生于任何年龄。一般过敏性紫癜易发生于儿童，肉芽肿血管炎常发生于50～60岁成人，胶原性血管炎性疾病及坏死性结节样肉芽肿病常见于女性，韦格纳肉芽肿、淋巴瘤样肉芽肿、变应性肉芽肿血管炎多见于男性。胶原性血管炎性疾病和巨细胞动脉炎病人常有家族和种族的倾向。
【病因及发病机制】
环境因素如硅尘、细菌或病毒感染、药物和遗传易感性共同参与ANCA相关性血管炎的发病。其中金黄色葡萄球菌可能主要和抗蛋白酶3（proteinase-3，PR3）阳性的血管炎相关，而硅尘主要和抗髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）阳性的血管炎相关。但是，并非每个环境因素的暴露都将引发疾病，而且这些因素如何引起疾病的发生尚不清楚。
ANCA是以中性粒细胞和单核细胞胞浆成分为靶抗原的自身抗体，于1982年被发现，其后ANCA和原发性血管炎之间的关系受到广泛的关注和研究。20世纪90年代初随着靶抗原的发现，其对原发性小血管炎诊断的特异性进一步增加。目前ANCA的检测是将间接免疫荧光法（IIF）和ANCA抗原检测的ELISA法结合起来。其中c-ANCA的靶抗原为蛋白酶3（PR3），P-ANCA的主要靶抗原为髓过氧化物酶（MPO）。抗MPO抗体和抗PR3抗体的ELISA检查法已在临床上广泛开展，这两种抗原也是诊断ANCA相关性血管炎最重要的抗原。如果只进行IIF检测，则ANCA检测的特异性较差，因为有多种抗原成分可表现为p-ANCA阳性，可见于狼疮、炎症性肠病、感染等情况。
ANCA可能通过下述机制直接参与小血管炎的发病：
（1）激活循环中的中性粒细胞和单核细胞，使中性粒细胞产生氧自由基，释放溶菌酶，造成内皮细胞损伤，引起炎症和坏死。
（2）和细胞因子共同作用，使白细胞黏附在内皮细胞上，造成内皮细胞的损伤和溶解。另外，抗内皮细胞抗体也参与血管炎的发生。
【病理改变】
肺血管炎病理特点是血管壁的炎症反应，常常贯穿血管壁全层，且多以血管为病变中心，血管周围组织也可受到累及，但支气管中心性肉芽肿病是个例外。大中小动静脉均可受累，亦可出现毛细血管炎症。炎症常伴纤维素样坏死、内膜增生及血管周围纤维化。因此肺血管炎可导致血管的堵塞而产生闭塞性血管病变。炎症反应细胞有中性粒细胞、正常或异常淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、组织细胞、浆细胞和多核巨细胞，且多为多种成分混合出现。如以中性粒细胞为主时，即表现为白细胞碎裂性血管炎；以淋巴细胞为主时，则是肉芽肿性血管炎的主要表现。但不同血管炎不同病期，浸润的炎细胞种类数目也会有变化。如在白细胞碎裂性血管炎急性期过后也会出现大量淋巴细胞浸润，而在肉芽肿性血管炎晚期，炎症细胞以单核细胞、组织细胞及多核巨细胞为主而非淋巴细胞。
GPA的主要病理学特征为组织坏死、血管炎和肉芽肿性炎症伴中性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞等细胞浸润，但其病理学特征与所取组织部位和疾病的分期有关。开胸肺活检组织病理中，血管炎和坏死约占89%，肉芽肿和坏死约占90%，血管炎、肉芽肿和坏死都出现在同一组织中占91%。MPA的肺部病理学特征为肺出血和中性粒细胞性毛细血管炎，毛细血管炎常散布于肺泡出血。
MPA与GPA的不同点在于，MPA无GPA的肉芽肿性炎症。另外，与其他累及小血管炎的疾病如冷凝球蛋白血症性血管和狼疮性血管炎患者均存在免疫沉积，而MPA无免疫沉积。
EGPA在病理学上主要有两大特征，即坏死性血管炎和血管外坏死性肉芽肿，且常伴嗜酸粒细胞浸润。
【临床表现】
临床常见的肺血管炎以ANCA相关性血管炎居多，而下列临床表现常提示为血管炎。
（1）肺泡出血，这是肺血管炎最常见的征象之一，表现为不同程度的咯血，可伴有红细胞压积的降低。约1/3的患者无咯血，肺泡浸润为单侧。弥漫性肺泡出血综合征患者行肺泡灌洗时见持续回抽的血液，多提示肺血管炎可能，同时患者的肺功能检查结果可示一氧化碳弥散量（DLCO）较基础值升高30%。弥漫性肺泡出血综合征是血管炎的重要并发症之一。常危及生命。
（2）气管或会厌下狭窄，通常见于GPA。
（3）排除感染和肿瘤后的肺结节或空洞，GPA最易出现肺结节合并空腔，MPA可出现细小结节样改变。
（4）肾小球肾炎即肺肾综合征，表现为短期出现蛋白尿与血尿，合并血尿素氮与肌酐快速上升，常提示急进肾小球肾炎，GPA与MPA都可累及，以MPA更为显著，表现从少许蛋白尿、血尿至肾功能不全。系统性红斑狼疮、肺肾出血综合征等也可出现上述症状。
（5）上气道溃疡性或破坏性病变，多发生于GPA，主要与组织破坏有关，原因不明的慢性难治性鼻窦炎、中耳炎、明显溃疡性或破坏性骨病患者，如鼻腔骨性组织被破坏形成鞍鼻者应考虑血管炎可能，以GPA多见。
（6）皮肤改变，血管炎的皮肤改变较为常见，常表现为可触及紫癜，提示皮下小血管炎，常见疾病包活ANCA相关性血管炎、冷球蛋白性血管炎、结缔组织病及药物引起过敏性血管炎。
（7）原因不明出现多系统病变，如皮疹、关节炎、慢性鼻窦炎合并呼吸困难、肾病时应注意血管炎的可能。
（8）神经系统症状，由于血管炎可累及到中枢或外周神经系统，故常可累及2个或2个以上的外周神经分布区，单侧神经支配区病变也常出现，其他症状包括痛、麻木、无力和丧失功能。患者出现多发性单神经炎时常提示血管炎。
【实验室检査】
血清学检查对于血管炎的诊断至关重要，通常包括肝肾功能、红细胞沉降率、CRP，自身抗体检查包括ANCA、抗肾小球基底膜抗体、补体水平、冷球蛋白、ANA抗体谱。
ANCA为中性粒细胞特异性自身抗体，其在ANCA相关性血管炎发病中起重要作用。ANCA包括3种类型，胞质性（c-ANCA）、核周围性（p-ANCA）和非典型，而ANCA的滴度水平与疾病活动密切相关。c-ANCA为针对蛋白酶3的抗体，其诊断GPA的灵敏度为90%～95%，而ANCA诊断活动性GPA的特异度约为90%，假阳性率较低。因此，对于临床提示为GPA者，c-ANCA阳性即可诊断为GPA，而无须再行活组织检查。p-ANCA主要针对骨髓过氧化酶抗体，其对疾病的诊断灵敏度较低。当然，当ANCA阴性时也不能完全排除小血管炎，因部分患者有血清阴性血管炎存在，疾病处于非活动期时ANCA也可为阴性。(https://www.daowen.com)
其他实验室检查，包括肝肾功能、红细胞沉降率、CRP结果在血管炎患者中通常都有变化，但缺乏特异性。尿液检查也很重要，蛋白尿和血尿常合并其他症状可提示血管炎可能。
疑诊为肺出血或肺肾综合征者，应测定抗肾小球基底膜抗体，阳性提示该病。ANA、RF阳性可见于原发性血管炎，dsDNA，SS-A/SS-B，抗RNP和抗JO-1阳性提示为结缔组织病。疑诊EGPA者，则测定血清IgE、SLE的同时应测定补体。
【胸部影像学】
肺血管炎胸片和胸部CT表现往往呈多样性、迁延性、易变性，并无特征性改变。多数表现为肺实质性浸润或间质性改变，如斑片状或呈双肺大片状阴影，大小不同结节，伴或不伴空洞，可出现胸腔积液。由于影像学无特征性，如无病理和其他实验室检查依据，很容易倾向性诊断为常见的肺炎、肺结核、特发性肺纤维化等疾病，在诊断上走很多弯路。虽然X线胸片和胸部CT表现也无特征性改变，但是临床医师如能恰当结合患者的临床表现（如注意到多系统损害），在具体分析和解释胸部影像学表现时，及时考虑到肺血管炎，是尽早明确诊断关键因素之一。
【组织活检】
常用的活检部位包括皮肤、肌肉、肾、肺等。病理可见血管炎改变。对肺小血管炎是否需要获得肺组织进行病理诊断仍然有争论。经支气管镜肺活检（TBLB）得到的标本太少，阳性率不到10%，诊断作用有限。外科肺活检诊断率高于TBLB，但创伤大，不易被患者所接受。Haffman等报道82例小血管炎患者的开胸肺活检结果，89%的患者病理有坏死和血管炎，90%的患者病理有肉芽肿和坏死。而在48例小血管炎患者进行59次TBLB仅4份标本可见血管炎，3份标本可见肉芽肿，提示TBLB的作用有限。开胸肺活检虽然可获得更多的诊断信息，但并发症和病死率较高。
因此推荐，如患者ANCA阳性，临床表现符合小血管炎，临床医师可进行治疗，而不需要等待肺累及的组织学证据；如有肾累及，可选择肾活检，肾活检病理有肾血管炎特点，不需要肺活检。
【诊断及鉴别诊断】
在肺血管炎诊断方面，第一，应明确肺血管炎是一综合征，许多疾病可引起肺血管炎的临床表现。第二，在考虑病因时应注意感染性疾病，如结核、真菌、细菌及寄生虫等感染；肺军团菌、革兰阴性杆菌、病毒、立克次体感染常累及小血管和毛细血管的内皮。虽然肺血管炎的病因较多，但常见的为韦格纳肉芽肿、结缔组织病、变应性肉芽肿血管炎，淋巴瘤样肉芽肿也有报道。过敏性紫癜、冷球蛋白血症、巨细胞动脉炎均很少累及肺血管，但近年有引起肺大出血的报道。白塞病引起肺血管炎的病例约5%，主要为肺动脉瘤。大动脉炎也可表现为肺动脉狭窄和闭塞，出现肺动脉高压。第三，明确抗中性粒细胞胞浆抗体对诊断的重要性，抗中性粒细胞胞浆抗体的发现提高了肺血管炎的诊断水平。胞浆型抗中性粒细胞胞浆抗体阳性可诊断格纳肉芽肿，核周型抗中性粒细胞胞浆抗体阳性可诊断显微镜下多血管炎，敏感性和特异性均可达到90%。第四，积极获取病理学证据，但须知经支气管镜肺活组织检查（活检）的阳性率不到10%，因此必要时及时行开胸肺活检，以明确诊断。
提示高度警惕肺小血管炎诊断的临床表现有：
（1）发热、咳嗽、咯血、呼吸困难伴低氧血症。
（2）X线胸片显示片状或结节，薄壁空洞或密度增高的蝶形阴影，并除外感染疾病。
（3）抗生素治疗无效。
（4）伴全身多脏器受累表现，如皮疹、关节肌肉痛、血尿、蛋白尿、肾功能进行性恶化等。
（5）贫血与肾功能不平行。
（6）血沉快，血白细胞高，IgG高，C反应蛋白明显增高。
有上述表现者应查ANCA及病变处活检，尽快明确诊断。
在怀疑有血管炎时应注意询问有无可卡因、苯妥英钠、丙硫氧嘧啶等药物使用史，警惕药物性过敏性血管炎。常见的肺血管炎主要组织学、临床及血清学的鉴别诊断要点见表4-25-1。
表4-25-1 肺血管炎的组织学、临床及血清学特点比较
PAN：结节性多动脉炎。
【治疗】
ANCA相关性血管炎的病情严重程度差别较大，尽管疾病严重度和预后取决于多种因素，但通常根据器官受累数目、肾病程度、弥漫性肺泡出血的存在与否，来判断疾病活动的严重度。据此，欧洲血管炎研究小组（EUVAS）在多个随机临床研究的基础上，设计了一个具有临床实用价值的分级体系，把疾病分类为：局限性（limited），早期全身性（early generalized），全身活动性（active generalized），重度（severe），顽固性（refractory）。制定出相关的病情分级和治疗方案（表4-25-2），目前该分级方法和相应的治疗方案是指导ANCA相关性血管炎治疗的重要参考。
表4-25-2 ANCA相关性血管炎的病情分级和治疗方案
血管炎治疗的关键是早期诊断，从而尽早采用免疫抑制疗法快速诱导疾病控制。由于血管炎病情往往比较严重，所以初始治疗要有一定强度，而治疗强度又与并发症的危险直接相关。因此，免疫抑制治疗的强度通常要个体化，在疾病得到充分控制的同时，又能最大程度减少潜在的不良反应。血管炎的治疗通常被分为2个期，初始的缓解诱导期，用于控制活动性疾病；随后的维持治疗期应用较缓和的治疗方案，维持疾病缓解，同时降低不良药物相关事件的危险性。
1.肺血管炎缓解诱导治疗
（1）局限性疾病：局限在上呼吸道的疾病，没有全身症状，终末器官功能没有受到威胁，没有肾脏累及。在这种情况下，使用一种药物治疗即可，例如皮质激素、硫唑嘌呤或甲氨蝶呤（MTX）。也有推荐单独使用复方磺胺甲基异恶唑（TMP/SMX），但其疗效尚不肯定。如果倾向于采用更积极的治疗，也可考虑按照早期全身性或全身活动性疾病的治疗方案进行加强。
（2）早期全身性疾病：早期全身性疾病与全身活动性疾病的不同，在于器官功能是否受到威胁。这两种级别的治疗建议以往是相似的，两者都采用环磷酰胺加皮质激素为一线治疗。MTX与环磷酰胺对照试验证实，MTX在早期全身性疾病缓解诱导方面与环磷酰胺的疗效是相同的，因此对于早期全身性疾病患者，目前环磷酰胺和MTX都是公认的一线治疗。考虑到在副反应方面，MTX可能优于环磷酰胺，MTX加皮质激素方案的临床应用已越来越多。
初始治疗的药物剂量：口服泼尼松1 mg/（kg·d），1个月后可改为隔日1次，然后逐渐减量，大约6个月后停药；环磷酰胺2 mg/（kg·d），整个缓解诱导期一直使用；MTX一般为15 mg，每周1次口服，如果耐受性好，可加为每周20 mg左右，为了减少毒性，常与叶酸（1 mg/d）一起使用。
（3）全身活动性疾病：环磷酰胺加皮质激素一直是全身活动性血管炎的首要一线治疗方案。近期的证据显示，环磷酰胺静脉冲击与环磷酰胺口服一样有效，而且副反应更少。但也有学者认为，环磷酰胺冲击疗法的复发率较高，仍建议首选口服治疗。
（4）重度疾病：重度疾病是指存在关键器官的功能受损，例如严重的肾疾病、DAH或其他危及生命的疾病。对这一组患者的处理，一直存在争议。但近期的研究提示，环磷酰胺、皮质激素与血浆置换疗法联合是首选方案。在标准的环磷酰胺和皮质激素方案上加入血浆置换疗法，对于恢复肾功能，优于静脉大剂量皮质激素冲击。这一治疗方案在治疗DAH上也可能有效。
（5）顽固性疾病：对积极的细胞毒药物、大剂量皮质激素和血浆置换疗法没有反应。对于这类疾病须考虑应用新的或试验性药物，例如静脉免疫球蛋白、抗肿瘤坏死因子（TNF）疗法（英利昔单抗）、抗胸腺细胞球蛋白、利妥昔单抗等。但这些新疗法的确切疗效尚有待大规模临床试验证实。
2.肺血管炎维持治疗
维持治疗采用较低程度的免疫抑制，在维持疾病控制的同时，减少和减轻药物的严重毒副反应。在通过环磷酰胺等药物诱导疾病缓解后，通常会改用硫唑嘌呤或MTX进行维持治疗。硫唑嘌呤或MTX应逐渐增加剂量，并通过药物特异性监测尽早发现不良反应。其他在临床上有选择性使用的药物包括霉酚酸酯（MMF）、来氟米特和环孢素。
MMF主要用于移植患者的免疫抑制，对T细胞和B细胞均有抑制作用。2004年美国国立卫生研究院（NIH）进行的一项研究观察了环磷酰胺和泼尼松诱导缓解后，MMF用于维持治疗的效果。尽管患者对MMF的耐受性较好，但疾病复发率达到43%。而较早前的一项研究则发现，MMF用于维持治疗的复发率只有9%。来氟米特是一个新的免疫抑制剂，主要作用于T细胞。一项纳入20例Wegener肉芽肿病患者的临床试验发现，来氟米特用于维持治疗具有较好的耐受性，研究过程中有1例严重复发和8例轻度复发（平均随访1.75年）。
在没有疾病复发的情况下，维持治疗一般要持续12～18个月。对于复发高危患者，应考虑采用更长期的治疗。