【治疗】
1.治疗决策与评估
IPF目前尚无特异性治疗药物，糖皮质激素和免疫抑制剂治疗效果十分有限，因此治疗决策必须权衡多种因素，特别是病期和影响预后的危险因素。目前缺少预测药物治疗效果和预后的绝对指标。一组543例IPF患者在1～7年随访期间60%死亡，其死因分布：呼吸衰竭39%，心血管疾病27%，肺癌8%，肺栓塞和肺部感染各占3%，其他原因18%。发病年龄轻，气急程度不重，肺功能损害较轻，影像学呈毛玻璃样而无蜂窝改变，肺活检组织学上显示细胞渗出为主，BALF淋巴细胞比例增加预示糖皮质激素治疗可能有效。在临床诊断的IPF中可能存在为数不少、难以严格区分对激素有良好治疗反应的其他类型IIP，故临床诊断IPF患者只要没有反指征，而肺部尚未形成蜂窝状病变，在征得患者同意后都可以试用糖皮质激素或免疫抑制剂治疗2～3个月，如果有效则继续治疗，无效则停药。
2.药物治疗
（1）糖皮质激素
皮质类固醇是治疗特发性肺纤维化的主要药物，约1/3的患者在接受皮质类固醇治疗后能获得良好的临床反应。目前缺少前瞻性随机对照试验证据，亦无肯定或公认的推荐治疗方案。一般主张泼尼松40～60 mg/d（1.0 mg/kg），连续3个月，经客观评价（肺功能、影像学），有效病例逐渐缓慢减量，第4个月减至30 mg/d，第6个月15～20 mg/d。此后可适当继续减量或改为隔日1次，总疗程至少1～2年。无效病例应予减量并在几周内停用。有效病例减量致病情加重或复发，应增加剂量或加用免疫抑制剂，但不主张“冲击治疗”。
皮质类固醇治疗特发性肺纤维化的机制主要是抑制慢性肺泡炎，但皮质类固醇对炎症性免疫效应细胞的机制尚不清楚。
应用皮质类固醇治疗可引起相关并发症，包括：
①消化系统并发症：使胃酸、胃蛋白酶分泌增加，抑制胃黏液分泌，降低胃肠黏膜的抵抗力，故可诱发或加剧胃、十二指肠溃疡，甚至造成消化道出血或穿孔。对少数患者可诱发胰腺炎或脂肪肝。
②心血管系统并发症：长期应用可引起高血压和动脉粥样硬化。
③类肾上腺皮质功能亢进综合征：因物质代谢和水盐代谢紊乱所致，如满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤变薄、痤疮、多毛、浮肿、低血钾、高血压、糖尿等。停药后可自行消退，必要时采取对症治疗，如应用降压药、降糖药、氯化钾、低盐、低糖、高蛋白饮食等。
④诱发或加重感染：因皮质激素抑制机体防御功能所致。长期应用常可诱发感染或使体内潜在病灶扩散，特别是在原有疾病已使抵抗力降低如肾病综合征者更易产生；还可使原来静止的结核病灶扩散、恶化。故结核病患者必要时应并用抗结核药。
⑤骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等与激素促进蛋白质分解、抑制其合成及增加钙、磷排泄有关。骨质疏松多见于儿童、老人和绝经妇女，严重者可有自发性骨折；因抑制生长素分泌和造成负氮平衡，还可影响生长发育；对孕妇偶可引起畸胎。
⑥精神失常：有精神病或癫痫病史者禁用或慎用。
（2）环磷酰胺
环磷酰胺常作为那些使用皮质类固醇治疗失败或不能耐受皮质类固醇治疗的患者的二线药物。环磷酰胺属于氮芥类中的一种烷化剂，口服吸收后在肝脏内被活化成数种细胞毒性成分。其作用机制是降低淋巴细胞的数量，从而抑制淋巴细胞的功能。推荐剂量是2 mg/（kg·d），单次口服，通常同时口服泼尼松0.25 mg/（kg·d）。最大剂量一般不超过200 mg/d，而且大多数病人的最佳耐受剂量为100～150 mg/d。有报道在未经治疗的IPF激素联合环磷酰胺组3年病死率（3/21）低于高剂量激素单独治疗组（10/22），但进一步对该研究质量的评价发现，两组病例可比性不强，造成结果偏倚。故目前并不推荐对初治者进行联合激素和环磷酰胺治疗。极少有关于环磷酰胺治疗疗程的资料，但有学者认为其使用应当不短于3个月，而且如果在随访过程中显示病人的病情已经稳定或临床有改善，则疗程可能长达9～12个月。
环磷酰胺疗法主要的副作用是白细胞减少。针对患者的白细胞计数进行严密的监测就可以将患者的用药剂量调节到一个可接受的水平。治疗剂量的目标通常是保持白细胞总数在3.0×109/L以上或中性粒细胞计数在1.5×109/L以上。其他可能的并发症包括血小板减少，继发于出血性膀胱炎而出现的血尿（常建议患者多饮水以促进膀胱排空来预防此并发症的发生），胃肠道症状包括食欲不振、恶心、呕吐等，骨髓抑制、无精症、闭经、感染以及血液系统恶性肿瘤性疾病的发生，大剂量引起出血性心肌坏死，如病灶部位出血、冠脉血管脉管炎，罕见干细胞坏死、肝小叶中心充血、伴转氨酶升高，可致肿瘤、骨髓抑制、致畸或突变。大剂量应用环磷酰胺时可致水中毒，同时给予呋塞米可防止，长期应用可引起中等至重度免疫抑制。
（3）硫唑嘌呤
硫唑嘌呤因结构近似于次黄嘌呤核苷酸，与次黄嘌呤核苷酸竞争，阻止腺苷酸或鸟嘌呤核苷酸的合成，阻止核酸的合成。硫唑嘌呤通过阻止嘌呤合成，作为阻止DNA、RNA等到核酸合成的代谢拮抗剂起作用，其结果是抑制了淋巴细胞的增殖，从而抑制细胞和体液免疫反应。在特发性肺纤维化的治疗中，硫唑嘌呤的推荐剂量为2 mg/kg，一般剂量不超过200 mg/d。试验性治疗疗程至少为3～6个月，以确保有足够的时间来评价患者的临床效果。
硫唑嘌呤由于有阻止DNA、RNA等核酸合成的作用，所以对于骨髓这样DNA、RNA等核酸合成旺盛的组织会产生很强的毒性作用，抑制骨髓的造血功能，因此硫唑嘌呤对血液系统方面的副作用主要包括白细胞减少、贫血、血小板减少、纯红细胞系发育不全以及全血细胞减少。胃肠道不适是最常见的副作用，包括恶心、呕吐、消化道溃疡性疾病以及腹泻。应用硫唑嘌呤还经常见到有以毛细胆管胆汁淤滞性为主的肝损害。约有5%的患者有轻度的肝脏转氨酸的升高，但较少发生严重肝炎、进行性肝硬化、胆汁淤积。肺部并发症如间质性肺炎及弥漫性肺泡损伤也有报道。
目前有专家推荐低剂量泼尼松（20 mg/d）联合硫唑嘌呤（150～200 mg/d）作为第一线治疗方案。尤其适用于年龄＞70岁，有糖尿病、骨质疏松、极度肥胖、精神病史、控制不佳的高血压病等患者。一般认为硫唑嘌呤疗效可能不及环磷酰胺，但其毒副作用少，而环磷酰胺保留给治疗无效或对硫唑嘌呤有不良反应的患者。
（4）秋水仙碱
秋水仙碱可通过几个方面机制阻断胶原合成过程及沉积过程，同时还具有抗炎作用。秋水仙碱能降低肺泡巨噬细胞纤维联结素的释放以及肺泡巨噬细胞衍化生长因子的释放。在这些作用机制的基础上，秋水仙碱对特发性肺纤维化可以有很强的治疗作用。临床上尚不能肯定它对IPF的治疗价值。在禁忌使用激素和免疫抑制剂且病情进行性加重的IPF患者可以试用（剂量0.6 mg每日1次或2次），可以与硫唑嘌呤和/或低剂量泼尼松联合应用。(https://www.daowen.com)
（5）其他药物
IFN-γ1b、前列素Ⅰ2、血管紧张素转换酶抑制剂、内皮素拮抗剂、抗纤维化药物吡非尼酮（PFD）等药物治疗的研究目前正在进行中。IFN-γ1b联合低剂量激素的开放、随机临床Ⅱ期试验显示肺通气和换气功能改善较单用激素显著为优（P＜0.001），有待Ⅲ期临床试验的结果。PFD是轻中度IPF患者唯一推荐的治疗药物，目前尚没有对进展期IPF患者推荐的药物治疗。研究表明，PFD是具有抗纤维化、抗炎症反应和抗氧化反应的多种效应的分子药物。PFD的抗纤维化作用是通过清除活性氧族发挥的。PFD可以减少炎症反应及促纤维化因子，下调组织中促纤维化产物，抑制细胞增殖。PFD可以抑制TGF-β、组织金属蛋白酶-1（TIMP-1）表达，阻断血小板源生长因子（PDGF）的增值效应。此外，PFD还可以抑制前炎症因子释放，如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8及IL-12，同时增加抗炎症因子IL-10表达，衰减趋化细胞因子的释放，减少炎症细胞聚集等。PFD治疗IPF的获益机制目前尚不清楚，PFD抗纤维化的具体原因和确切受体也不清楚，可能与上述阻断转化生长因子-β（TGF-β）导致的纤维化作用有关。由于PFD治疗IPF在我国临床应用处于初级阶段，其临床应用还存在一定争议。
3.IPF急性加重及其治疗
IPF病程中常发生急性加重（AE-IPF），确切发生率不清楚，各家报道从接近10%甚至50%以上，差异甚大。目前普遍接受的AE-IPF定义是病程中病情迅速恶化，而非感染、肺栓塞或心力衰竭所致（图3-16-13、图3-16-14）。Kim等在2006年提出的AEIPF最新诊断标准是：
（1）1个月内气急加重。
（2）胸片或CT显示新的毛玻璃状阴影或实变。
（3）用力肺活量绝对值下降≥10%，或PaO2下降≥10 mmHg，或氧饱和度下降≥5%。
（4）呼吸道病原体培养阴性（阳性界定：痰或气管吸引物标本中重度生长，或微量BAL定量培养≥103 CFU/mL、PSB≥103 CFU/mL，或BAL≥104 CFU/mL）。
（5）无肺栓塞、充血性心力衰竭或肺炎引起病情恶化的证据。
特发性肺间质纤维化急性加重造成病情急剧恶化，病死率高达85%，目前治疗尚未达成共识。通常认为有助于改善患者预后的治疗措施包括：免疫抑制剂联合糖皮质激素、多黏菌素B聚苯乙烯纤维柱血液净化去除选择性免疫系统细胞及介质、降钙素原指导抗生素使用、抑酸治疗及无创机械通气。一项研究认为激素冲击后应用环孢素治疗组较单用激素组生存期延长（分别228周和66周）。近半数患者需要机械通气，但未能改善预后。
图3-16-13 特发性肺纤维化急性加重，胸部HRCT示网状影，蜂窝肺，外周见磨玻璃影
图3-16-14 特发性肺纤维化急性加重
A.胸部HRCT示叶裂扭曲；B.小叶间隔不规则增厚；C.牵拉性支气管扩张；D.蜂窝肺。
4.肺移植
肺移植是治疗各种终末期肺部疾病的主要选择，肺移植可明显改善患者的生活质量，5年生存率可达到50%～60%。2011指南强烈推荐，肺移植是终末期IPF患者唯一可行的治疗方法。单肺移植治疗终末期IPF和其他ILD 1年存活率近70%，5年生存率49%，移植肺无纤维化复发。肺移植的确切指征尚无肯定，一般认为预计寿命不超过1年或肺功能损害快速进展者优先考虑。肺移植在IPF患者中的疗效经研究证实，与移植前相比，IPF患者肺移植后动脉氧分压、动脉二氧化碳分压、FVC、FEV1均显著改善。但目前肺移植需面临几个问题：
（1）合适肺源的短缺，约30%的肺移植病人在等待中死亡。
（2）术后出现的感染、缺血再灌注损伤、排异反应等并发症，每年的花费将给家庭带来巨大的经济负担。
（3）需要多学科的综合治疗。因此，短期内肺移植尚不能作为治疗IPF的有效手段。
肺移植理论上是一种治疗，但仅有个别成功病例报道。