【治疗和预后】
结节病患者的临床过程和表现差异很大，自行缓解率高，总的自行缓解率可达70%，其中Ⅰ期患者的自行缓解率60%～90%，Ⅱ期患者的自行缓解率40%～70%，这种疾病的主要特征是侵袭淋巴组织和对免疫系统的多重影响。主要表现为细胞免疫的严重抑制和体液免疫应答的显著增强，这通常导致细胞感染。治疗的关键是早期诊断和治疗。糖皮质激素是首选。
与治疗药物相关的副作用也很常见，这是导致结节病治疗的适应证存在争议的原因。目前，缺乏适合所有患者的治疗方法和药物。药物治疗主要包括糖皮质激素、细胞毒性和免疫调节剂。适当的剂量和疗程缺乏前瞻性随机临床对照研究，治疗是否能改变其长期预后尚不清楚。经药物治疗缓解的患者停药后出现复发的概率达14%～74%，而自行缓解的复发为2%～8%。指导方针建议对有进行性器官功能障碍和/或症状的肺结节病患者给予治疗。与不需要治疗的人相比，需要治疗的结节病患者有更高的发病率，包括肺功能低下、生活质量差和抑郁。临床上结节病的治疗策略如图4-23-10所示。
目前关于结节病治疗的主要药物介绍如下：
（1）糖皮质激素（激素）是治疗结节病的首选，不引起免疫功能的强烈抑制，但能调节患者的免疫反应，显著抑制体液免疫反应和肺内免疫反应性炎症，从而增强全身细胞的免疫能力，提高抵抗力。糖皮质激素对T淋巴细胞效应细胞或T淋巴细胞的增殖有显著的抑制作用。它可以减少淋巴因子的实际释放，抑制肺泡炎向肉芽肿的发展，减少肺纤维化的形成，纠正或延迟可能累及的器官功能障碍，缓解和减轻由肝、脾、关节、心肌、神经和皮肤损伤引起的相关症状。然而，一些学者认为激素治疗的长期效果不明显，不能改变其预后，可能会引起副作用即糖皮质激素治疗结节病可能有助于抑郁症的发展。有些患者停药后可能会复发或反弹，因此应掌握其适应证。
结节病的激素治疗应个体化，一般选择泼尼松口服。目前的共识是泼尼松的初始剂量是每天20～40 mg或等效剂量。应在治疗后1～3个月评估疗效。3个月没有反应的病人通常对更长的疗程没有反应。对治疗有反应的患者通常在治疗后4～8周内症状明显改善，泼尼松的剂量应逐渐减少到每天1次（5～10 mg）或隔天服用1次。疗程至少持续12个月或18个月。不建议治疗超过2年。泼尼松40～60 mg/d通常用于重要器官受累的患者，每日剂量每4周减少10 mg。每日剂量减少至20 mg后，可隔天服用1次。总疗程为1～2年。治疗后，应随访患者以防止复发。一些患者需要长期低剂量维持治疗以防止复发。
图4-23-10 临床上结节病的治疗策略
表4-23-2列出结节病累及不同组织器官时的治疗指征和相关药物初始剂量，可参考使用。
表4-23-2 结节病累及不同组织器官时的治疗指征和相关药物初始剂量
对于长期服用激素的患者，必须评估骨质疏松的风险。福善美和鼻喷降钙素可以预防结节病患者的骨质疏松。钙和维生素D的应用必须小心，因为结节病患者有高钙血症的可能性。
目前，没有循证医学证据表明吸入激素能有效治疗结节病，但吸入激素可用于缓解咳嗽或气道高反应性患者的临床症状。(https://www.daowen.com)
（2）结节病患者常用的二线药物包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、来氟米特和羟氯喹。二线药物治疗的适应证没有统一的标准。通常糖皮质激素应用于结节病患者后，其初始病情（如症状、体征、影像学和肺功能等）进展或产生毒副作用。应考虑用细胞毒性药物替代激素或激素联合治疗，以减少激素剂量和激素相关副作用。
①甲氨蝶呤（MTX）：目前研究最多和最常用的结节病二线治疗药物。它通过干扰叶酸代谢来抑制细胞增殖，从而达到抑制肉芽肿的效果。MTX对多器官受累的结节病有一定疗效，包括肺、眼、皮肤和神经系统受累。MTX是治疗肺结节病中替代皮质类固醇的首选药物，主要用于慢性、重度和难治性结节病，最常见的剂量是10～15 mg，3～6个月内每周1次，疗效60%～80%。2/3结节病患者对MTX治疗有效，约1/4接受MTX治疗的患者最终可以停止使用糖皮质激素。叶酸应该同时添加。恶心、萎靡不振和白细胞减少是MTX最常见的不良反应。
②羟氯喹：其作用机制包括抑制各种细胞因子的释放，并抑制抗原呈递细胞如单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞向CD4+T辅助细胞呈递抗原。羟氯喹对皮肤结节病和黏膜结节病（如鼻结节病）有明显疗效，被广泛接受为单一治疗或联合糖皮质激素治疗，对肺结节病也有一定疗效。首次使用200～400 mg/d，1次口服，2周后改为250 mg/d，1次口服，持续6个月，疗效30%～50%。疟疾药物的效果需要很长时间，最好使用糖皮质激素。抗疟药对高钙血症和高钙尿症也有一定疗效，对结节病相关关节炎也有一定疗效。主要副作用为视网膜病变，用药前应进行眼科检查，用药后随访6～12个月。
③硫唑嘌呤（AZA）：通过抑制细胞增殖所必需的嘌呤合成来抑制B淋巴细胞和T淋巴细胞的增殖。硫唑嘌呤与MTX有相似的疗效和毒副作用，更容易引起机会性病原体感染。主要用于MTX治疗中有禁忌证或治疗失败的结节病患者。当激素不足以完全控制疾病和/或有严重副作用时，可以替代激素。剂量为每日50～200 mg，口服3～4次，3个月。治疗效果50%～80%。AZA的主要副作用包括血液、胃肠道、肝毒性和过敏性综合征，具有致癌和致畸风险。胃肠道反应、皮疹和发烧是最常见的。应定期检查常规血液测试和肝功能，以监测药物毒性。
④来氟米特：来氟米特的活性代谢物通过抑制环氧酶-2（COX-2）的表达来达到抗炎作用，并通过抑制嘧啶合成的关键酶二氢乳清酸脱氢酶来干扰细胞周期过程以防止活化淋巴细胞的增殖。来氟米特也能抑制肿瘤坏死因子-α信号通路。来氟米特治疗慢性结节病可能和MTX一样有效，但其毒性较低。它也是激素替代药物之一。来氟米特的初始剂量通常为20 mg/d，如果发生毒性反应，剂量可降至10 mg/d。来氟米特最常见的副作用包括恶心、腹泻、腹痛、皮疹、脱发和周围神经病变，1%～10%患者出现贫血。
⑤肿瘤坏死因子-α活性药：己酮可可碱是一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂，通过抑制肿瘤坏死因子-α的合成和活性发挥抗炎作用，对肺结节病有效。然而，它的使用受到常见胃肠道副作用的限制。英夫利昔单抗治疗机制通过抑制巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子-α在结节病肉芽肿治疗中发挥作用。病程较长，停用后容易复发。英夫利昔单抗的副作用主要是过敏反应，一旦发生应立即停止用药。沙利度胺能减少肺泡巨噬细胞释放的肿瘤坏死因子-α，抑制炎症反应，进一步减少肉芽组织的形成。然而，目前治疗肺结节病的研究结果是矛盾的，其有效性需要得到证实。沙利度胺最严重的副作用是它可以引起周围神经病变，但在减少或停药后可以恢复。
⑥利妥昔单抗：一种靶向B淋巴细胞特异性蛋白CD20的单克隆抗体。最近的研究发现，B淋巴细胞在结节病的发病机制中也起着至关重要的作用。利妥昔单抗已成功应用于治疗眼部结节病，并能显著减少糖皮质激素的用量。
慢性纤维化形式下的肺结节病可用新的抗纤维化药物（吡非尼酮和尼丁）来治疗。这些药物已被公认用于治疗特发性肺纤维化，并在其他纤维化间质性肺部疾病中被证明其治疗是有效的。
大多数结节病预后良好。病人可以不经治疗自行缓解，缓解率约为70%。治疗本身会带来许多不良反应。因此，在开始治疗前，结节病应首先考虑是先观察且暂不治疗。特别是对于Ⅰ期结节病患者，自我缓解率为60%～90%。胸片和肺功能应每3个月检查1次。如果病情无进展则不需要治疗。结节病Ⅱ期的缓解率40%～70%，用泼尼松治疗时往往反应良好；Ⅲ期患者的缓解率低于10%～20%，对泼尼松治疗反应欠佳；Ⅳ期患者的自行缓解率为0。
一般认为，当出现以下情况时，可以考虑治疗，并且优选口服肾上腺皮质激素。这些适应证包括：眼部结节病、中枢神经系统结节病、心肌结节病、结节病伴脾功能亢进、难治性高钙血症、溃疡皮肤和淋巴结病变、明显的全身症状、关节和支气管黏膜病变、持续性面瘫、症状性2期结节病、进行性2期结节病（表现为进行性肺功能下降）和3期结节病。
通常认为严格控制治疗适应证和使用皮质类固醇治疗对患者有益。预后不良的因素包括冻疮样狼疮，慢性骨、肺和鼻咽病变。这种疾病的死亡率是1%～6%。死亡的主要原因是呼吸衰竭和肺心病，其次是大咯血、心脏骤停和慢性肾功能不全。