类风湿关节炎
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种病因未明的慢性、以炎性滑膜炎为主的系统性疾病，常伴有关节以外的其他脏器病变，如胸膜-肺病变。其特征是手和足小关节的多关节、对称性、侵袭性关节炎症，经常伴有关节外器官受累及血清类风湿因子阳性，可以导致关节畸形及功能丧失。
【流行病学】
RA是最常见的结缔组织病（CTD），在一般人群中的患病率为0.5%～2%。这种疾病在女性中发生的频率比男性高，为3∶1。大约50%的患者发生关节外疾病，肺是累及的常见部位。肺受累率可高达67%，尽管一些报告显示发病率较低（10%～20%），这种广泛的差异反映了研究设计、研究人群和RA中肺病定义方式的差异。尽管有肺异常的X线或生理证据，但许多RA患者没有呼吸道疾病的临床症状，这往往导致对疾病流行的错误陈述。在一项对52例RA患者的研究中，67.3%的患者发现了高分辨率CT（HRCT）异常，只有40%的患者有呼吸道症状。除了RA引起的呼吸道感染外，药物毒性和继发性肺部感染是RA患者必须考虑的肺部疾病的重要来源。
与无关节外受累的RA患者相比，具有关节外表现的RA患者死亡率增加，其中心血管疾病、感染和肺病是主要死因。RA的死亡率在诊断后的前5～7年内最高，男性的死亡率可能略高于女性，死亡率比值分别为2.07∶1.97。仅肺部疾病就占RA患者死亡人数的10%～20%，其中大部分归因于间质性肺疾病（ILD）。
【病理变化】
主要在关节滑膜。滑膜的炎症、增生，释放入关节腔内的炎性物质使关节软骨破坏；同时，增生的滑膜组织侵入关节骨质边缘，阻断软骨和关节液的接触，影响其营养，并产生某些水解酶，造成对关节软骨、软骨下骨、韧带和肌腱中的胶原基质的破坏，使其关节面受损，关节周围肌肉萎缩，韧带拉长以致断裂。
在这一系列病理作用下，维持关节结构和功能的关节面及关节周围肌肉和韧带的破坏，可导致关节畸形、活动受限。到类风湿关节炎晚期，两关节面之间纤维性增生甚至骨化，使关节强直，功能丧失。
【肺-胸膜病变表现】
RA是最常累及肺-胸膜的结缔组织疾病，其发生率为30%～50%。
1.胸膜病变
胸膜受累在RA中很常见，在尸检研究中发病率在50%～70%。有症状性胸膜受累的RA患者占3%～5%，但在没有呼吸道症状史的RA患者中，常发现先前胸膜炎的征象。
（1）临床表现
胸膜炎、胸腔积液和胸膜结节是最常见的表现，气胸是罕见的，纤维素性胸膜炎是复发性未治疗和严重胸膜炎的并发症。胸腔积液和心包积液共同发生并不少见。这些表现在具有高类风湿因子（RF）滴度的成年男性RA患者中更多见。此外，一些研究表明，胸腔积液和胸膜炎通常以晚期RA表现出现，通常与皮下类风湿性结节有关。RA相关性胸腔积液是典型的渗出液，超过70%的胸腔积液是单侧的（以左为主）。在大多数情况下，胸腔积液的RA患者仍然没有症状，因为只有在胸片上才能检测到少量的胸腔积液，如肋膈角变钝。如果液体体积大到足以刺激顶叶胸膜感觉神经纤维，则可能会出现因咳嗽、呼吸和呼吸困难而加重的局部性胸痛。
（2）X线和CT表现
单侧及（或）双侧胸腔积液，可伴心包积液，极少为大量积液；亦有表现为轻度胸膜粘连、增厚，还可有与肺部实变影同时存在（图2-13-1）。
（3）胸液检查
胸液检查肉眼清澈或淡黄色，慢性期微混，呈棕色，有时可呈乳糜色，为渗出性胸液。细胞数以多核细胞为主，胸液中可发现类风湿（LA）细胞，但无特异性，胸液糖含量降低（＜1.375 mmol/l），具有特异性诊断价值。胸液类风湿因子浓度可高于血清中浓度，pH酸碱度、补体（C3、C4）值均降低，而乳酸脱氢酶（LDH）值及IgG、IgM、IgA值均增高，类风湿因子浓度高于血清中浓度。
图2-13-1 类风湿关节炎胸部CT示右侧肺部实变和胸腔积液
（4）诊断和治疗
胸腔积液的确诊主要依靠病理学，并应排除感染和肿瘤，胸膜活检大多数仅表现为非特异性炎症和纤维病变，发现类风湿结节对诊断有意义。若胸液量少，且无症状或对肺功能无影响，可不处理，若量大且治疗后又复发，可抽液，并行激素治疗或胸腔粘连术。若为感染治疗包括引流和抗生素治疗，若胸膜瘘形成，则需要置管引流或开胸手术治疗。
2.间质性肺疾病
RA-ILD的发生率报道不一，有报道胸部X线改变仅发生于1%～5%，而一氧化碳弥散功能（DLCO）下降可至41%，高分辨CT（HRCT）发现肺部异常可达68%。差异如此之大，与观察手段不同和所观察病人的病期和严重性不同有关。
（1）病理类型
现在认为包括多种病理表现类型，常为普通间质性肺炎（UIP），亦可引起机化性肺炎（OP）、非特异性间质性肺炎（NSIP），弥漫性肺泡损伤（DAD）和淋巴细胞性间质性肺炎（LIP），嗜酸性粒细胞性肺炎，继发性肺淀粉样变，部分患者表现为上肺纤维化。所有ILD模式中，普通间质性肺炎（UIP）和非特异性间质性肺炎（NSIP）最常见，分别占病例的40%～60%和11%～30%。活检标本显示，NSIP的特点是弥漫性肺泡隔增厚伴淋巴浆细胞炎症，细支气管周围加重，可以检测到具有均匀外观的不同量的间质性炎症和纤维化，并且在大多数情况下，NSIP具有主要纤维化模式而不是炎性模式，在肺泡间隙和胸膜下区域无炎症。在UIP中，病变是纤维化（显微蜂窝），典型的是，胸膜下面积比中心区域更多。
（2）临床表现
RA多见于女性，但RA-ILD以男性居多，男女之比为1.5～21，多见于40～70岁。早期症状往往不明显，随着疾病的发展，出现慢性进行性呼吸困难。最常见的是静息或活动后出现呼吸困难，部分病人由于关节功能障碍不能活动，也可能无明显的呼吸困难。疾病加重时可出现发绀、水肿、肺动脉高压的征象。患者出现症状时，即使X线异常，肺部受累的体征可能很少或没有。体检可发现杵状指，听诊双肺底可闻及爆裂音（Velcro啰音）。在比较特发性肺间质纤维化（IPF）与继发于结缔组织病的肺间质病变的临床特征时发现，后者的临床症状和体征均较前者不明显，应注意做影像学和肺功能检查早期发现肺部病变。
（3）胸部X线和CT
UIP典型表现为肺基底部和周边部分布，网状阴影，肺结构扭曲，蜂窝肺，牵拉性支气管扩张。OP胸片和CT为肺泡浸润影，局灶性、片状或弥漫性，外肺和胸膜下分布为主（图2-13-2、图2-13-3）。HRCT表现为磨玻璃影或条索状阴影为主，以胸膜下和肺基底部分布明显（图2-13-4、图2-13-5）。肺上叶纤维化为两上肺叶有明显的纤维化及片状阴影，严重时肺收缩，肺门上提，病变内有大小不等的单发和多发性囊状改变。
图2-13-2 典型UIP表现
图2-13-3 CT示肺泡浸润影
图2-13-4 HRCT示上肺外周网状阴影
图2-13-5 HRCT示外周网状阴影，蜂窝样改变，壁厚0.8～1 mm，胸膜下3～4 cm范围内或近叶裂处；早期囊腔小而少；囊壁为折叠破坏的肺泡壁及气道壁
（4）肺功能改变
对于RA患者，肺功能检査可以早期发现其换气功能异常，主要为小气道异常。表现为肺顺应性和肺容量减少，弥散功能降低、静息PaCO2降低或正常，PaCO2降低。实际上X线胸片、肺病理及肺功能改变三者间并不平行。有些患者X线胸片尚正常，但肺功能已显示明显异常；反之，有些患者肺活检显示明显的间质性肺疾病，但肺功能仍可维持正常。RA患者合并ILD时，主要是弥散功能减低和限制性通气功能障碍。
（5）诊断与鉴别诊断
治疗RA药物诱发的肺部病变要与原发性ILD鉴别。由治疗RA药物诱发的肺部病变与RA相关的ILD和原发性ILD病理表现相似，可表现为UIP和OP。例如金制剂诱发的肺病变通常发生在开始治疗后4～6周，患者出现呼吸困难和咳嗽，少数出现外周血嗜酸性粒细胞增加；胸部影像有时表现为上肺野混合性肺泡-间质浸润影像；BALF淋巴细胞占优势。停用药物后病情可缓解，借此可与类风湿ILD鉴别。RA患者每周应用小剂量氨甲蝶呤（MTX）10～20 mg可发生ILD，发生率为1%～11%，与患者年龄、性别、患病时间以及每周或累积剂量无相关性。临床起病相对较急，表现为咳嗽、发热、呼吸困难，胸片出现间质浸润阴影。外周血白细胞增加，嗜酸性粒细胞轻度增加，血沉增快，血清LDH增高，BALF淋巴细胞升高。停用MTX症状可减轻。
（6）治疗
目前，尚无治疗RA-ILD的特效药物。治疗的基本策略主要包括：祛除致纤维化的原发疾病，控制可能存在的炎症，抑制ECM产生细胞的增殖、活化和诱导其凋亡，拮抗致纤维化的细胞因子及其受体，调整ECM的合成及降解。
糖皮质激素具有抗炎作用，是治疗的首选药物，RA患者不同的病理类型与治疗效果有一定关系，也可解释RA患者ILD有不同的临床转归（图2-13-6）。对于使用糖皮质激素反应欠佳时改用或加用免疫抑制剂，如环磷酰胺、硫唑嘌呤等。TNF-α拮抗剂已用于治疗RA，但对于RA-ILD的疗效观点不一，有报道称使用TNF-α拮抗剂增加RA患者发生ILD的风险，然而一些研究表明，这些药物不会导致RA-ILD的风险增加。
图2-13-6 类风湿关节炎合并NSIP
胸部HRCT示双肺不规则实变影，磨玻璃影，小叶间隔增厚，治疗6个月后显示肺部实变影减少
3.类风湿结节
类风湿结节是血清阳性的长期类风湿关节炎的一个特殊特征，除皮下定位外，还可在肺内发展。尺寸变化很大，从几毫米到几厘米不等，除非复杂（如空化和重叠感染），否则它们仍然没有症状。类风湿结节可在30%的ILD患者中共存。类风湿结节的病理组织学特征包括中心区嗜酸性粒细胞坏死，周围有一个暗色嗜碱性坏死带，周围多为栅栏状组织细胞，血管炎的迹象也可以被发现。考虑到它与坏死性肉芽肿有一些共同的特征，对感染性和肉芽肿性疾病进行仔细的鉴别诊断是可取的。
（1）临床表现
通常没有明显症状。结节较大或继发感染时可出现相应症状，患者可有咳嗽，累及胸膜时可有胸痛。肺尖部较大的结节可压迫神经引起疼痛，也可侵犯肋骨。结节破裂时可有咯血、气胸、支气管胸膜瘘，出现持续性咳嗽、呼吸困难等。结节的出现、消失及空洞的愈合吸收与类风湿关节炎活动性和皮下结节的出现、消失相平行，多伴有高滴度的类风湿因子阳性。
（2）X线胸片
结节上、中肺野偏多，大小不一，可在胸膜下肺实质内有单发或多发性结节阴影，单发为圆形，直径1～2 cm，多发者可融合成块状，直径3～7 cm，由于病变中有大量蛋白溶解酶，近50%出现空洞，但胸膜下结节形成的空洞很少导致气胸。X线胸片见结节多呈圆形，密度均匀，边缘光滑、锐利，或可见光滑、厚壁的空洞，结节及空洞的消长常与RA的活动性和皮下结节的消长相平行。一般可并发胸膜炎、胸腔积液或支气管胸膜瘘。有时和肺纤维化同时存在这些结节与皮下类风湿结节相同，病理见其境界清楚，中心有纤维蛋白样变性和坏死，周围有栅栏状排列的成纤维细胞和纤维组织，有淋巴细胞和浆细胞浸润，多不需治疗而自愈。当患者缺乏关节炎病史时，孤立的结节应与肺癌鉴别；多发性结节应与韦格纳肉芽肿鉴别；有空洞形成时，还应与癌性空洞、结核性空洞鉴别。
4.类风湿尘肺
最早于20世纪50年代在威尔士的煤矿工人中被描述为类风湿尘肺，约25%患者肺部除尘肺外还可见多发性圆形结节影（图2-13-7）。它是矿物、煤或二氧化硅暴露与RA共存的结果，其特点是肺内存在类风湿结节和硅肺结节。根据尘肺的严重程度，卡普兰综合征可分为轻尘肺型或硅肺型（较严重的尘肺，多数结节为硅肺）。
（1）病因
①免疫异常：无硅沉着病的类风湿关节炎者很少出现肺结节。根据Walker（1966）在12年间报道的28例病人，考虑尘肺对形成类风湿关节的肺结节有某种促进作用。
②遗传因素：Miall（1955）对15岁以上男性进行流行病学调查发现，遗传因素对类风湿关节炎和类风湿尘肺的致病起重要作用。
(https://www.daowen.com)
图2-13-7 HRCT示上肺结节样阴影，肺泡浸润影，胸膜增厚
（2）临床表现
①呼吸系统：有咳嗽、咳黑色或褐色痰、咯血，不同程度呼吸困难、胸痛。
②骨关节：在肺部病理变化之前或之后可出现游走性关节肿胀及疼痛或者其他类风湿关节炎的症状及体征。有的病例关节症状也可不明显。
（3）检查
①免疫学检查：65%的病例类风湿因子阳性。人血白蛋白降低，α2及γ球蛋白升高，β-球蛋白随病情发展而升高，IgG、IgM升高。
②胸部X线检查：以多发性结节状阴影为主，其病灶可单发，也可多发，为圆形或椭圆形致密影，边缘较清楚，大小不等，直径为0.5～1.5 cm，偶见3～5 cm者，常在中下肺野的中外带。多发性病灶颇似转移瘤，但中央坏死形成薄壁的空洞，其内一般无液平，少数可有钙化。
（4）诊断与鉴别诊断
根据病人的职业，有粉尘接触史，临床表现如呼吸困难、关节症状，特征性X线改变及类风湿因子阳性等可以明确诊断。
类风湿尘肺与硅沉着病所致的进行性大块纤维化的鉴别，后者无活动性炎症层及类风湿性动脉内膜炎。与硅沉着病结核的鉴别，前者有活动性炎症层和成纤维细胞栅状层，但在活动性炎症层中查不出结核菌。
（5）治疗
①同时治疗硅沉着病和关节症状。
②对类风湿肺损害可应用激素、免疫抑制剂、氯喹等。
③对症处理及控制继发性感染。
5.气道疾病
呼吸道疾病在RA中的患病率较高，其发生率为39%～60%。气道的任何部分都可能受累，包括大气道（上下）和远端小气道。最常见的表现为支气管扩张、毛细支气管炎、气道高反应性和环杓关节炎。
以下就环杓关节炎、闭塞性细支气管炎进行叙述。
（1）环杓关节炎因为环杓关节有一个真性滑膜面，因此在RA中经常受累。直接或间接喉镜以及CT扫描可以发现约75%的RA患者受累。主要的临床症状为咽喉部的异物感、声音嘶哑、呼吸困难、向耳部放射的疼痛感、打鼾、吞咽困难，甚至导致睡眠呼吸暂停综合征等。CT和喉镜检查是诊断环杓关节炎最为敏感的方法。喉镜下可见声带充血、水肿和活动受限，两侧不对称，黏膜增厚，触诊疼痛。CT显示环杓软骨糜烂、脱臼、隆起，声带位置异常。肺量计和流量容积环均可见上气道阻塞。此类患者应密切随访病情变化，及时治疗。急性炎症可用抗炎药物治疗，慢性炎症且有明显上气道阻塞的患者需要手术治疗。由于环杓关节受累后功能异常或强直，尽量避免急症的出现和手术，以免在行全身麻醉或气管插管时损伤声带或引起喉部水肿。
（2）闭塞性细支气管炎是以终末细支气管受累为主，表现为严重的和不可逆性的阻塞性通气功能障碍的一种小气道疾病。许多原因和疾病状态下可发生闭塞性细支气管炎。Katzenstein等分析闭塞性细支气管炎的原因为：
①病毒、细菌、真菌等感染。
②氮、氧化物等刺激物质吸入。
③异物和肿瘤引起支气管阻塞。
④胃液等吸入。
⑤慢性类风湿关节炎等结缔组织的损害。
⑥原因不明（30%～40%）。
闭塞性细支气管炎主要病理表现为病变细支气管黏膜、黏膜下和管壁外周的轻度炎症细胞浸润（细胞性细支气管炎）；多由淋巴细胞和浆细胞组成，中性粒细胞有时可见；黏膜下的胶原化造成了细支气管黏膜的增厚，并逐步进展为中央性的纤维化及瘢痕形成，进而造成管腔的缩窄与扭曲；严重时细支气管管腔可完全闭塞。部分病例可见细支气管上皮细胞的坏死。
患者的主要临床症状有咳嗽无痰，进行性呼吸困难，体格检查闻及爆裂音和高调的吸气中期的干鸣音。一般不会出现杵状指。
胸部X线片的表现通常是正常的，异常的表现主要为肺的过度充气和血管纹理的变细，而无浸润阴影。大多数患者常规CT和HRCT影像学可表现为分布比较广泛的密度增高或减低的阴影，主要为斑片状的不规则区域分布。在呼气相和吸气相分别常规CT和HRCT的检查时发现，吸气相马赛克灌注（图2-13-8）或呼气相空气潴留征（图2-13-9）是闭塞性细支气管炎较具特征性的HRCT表现。部分闭塞性细支气管炎患者吸气相HRCT正常，仅呼气相HRCT表现有空气潴留征。
6.其他病变
RA患者呼吸系统的其他异常包括肺血管病变，继发性病变如药物相关性肺部损害、感染以及恶性肿瘤。另外还有如支气管中心性的肉芽肿、特发性含铁血黄素沉着症、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎、淀粉样变。目前尚不清楚后者是RA在肺内的少见表现，还仅是偶发的并发症。部分RA患者胸壁的顺应性显著下降，还可能出现呼吸肌无力。
图2-13-8 胸部CT示吸气相马赛克灌注
图2-13-9 胸部CT示呼气相空气潴留征
图2-13-10 类风湿关节炎，口服来氟米特治疗后胸部CT示两下肺弥漫性磨玻璃阴影，气体陷闭征，牵拉性支气管扩张，小叶间隔增厚
（1）肺部血管病变：主要包括血管炎、肺动脉高压以及毛细血管炎合并弥漫性肺泡出血。这些在RA患者中较少见。在疾病晚期，出现肺纤维化时可出现肺动脉高压。在出现肺肾综合征时，可出现肺泡出血和咯血。此外，肺泡出血也可见于抗中性粒细胞胞浆抗体阳性的RA患者。
（2）药物相关性肺部损害：RA患者的肺部病变也可能是治疗的并发症，例如，用于控制RA的药物，包括非类固醇抗炎药物、甲氨蝶呤、金制剂、青霉胺均有这样的副作用。使用这些药物的副作用应与RA本身的肺部表现和免疫抑制所致的机会性感染或恶性肿瘤相区别。近年陆续有文献报道来氟米特图2-13-10在亚裔人群中出现与药物有关的间质性肺炎，应引起重视，已有肺部病变的RA患者，避免使用。
（3）继发性感染：是RA患者重要的死亡原因，其确切的发生率在报道中各不相同。支气管扩张、气道畸形和实质性肺部疾病以及免疫抑制剂治疗均增加了感染的发生率和病死率。与RA并发的急性肺部病变，特别是OP、闭塞性细支气管炎、快速进展的间质性肺疾病很难鉴别。对于发热伴肺部浸润的RA患者进行病因诊断时，必须考虑到上述的可能性，并进行相应的检查和评价。
（4）恶性肿瘤：在2008年的一项荟萃分析显示，RA患者合并恶性肿瘤风险较高。在恶性肿瘤中，风险最高的肿瘤为淋巴瘤和肺癌，较低的为结肠直肠癌和乳腺癌。
【治疗】
类风湿关节炎治疗的主要目的在于减轻关节炎症反应，抑制病变发展及不可逆骨质破坏，尽可能保护关节和肌肉的功能，最终达到病情完全缓解或降低疾病活动度的目标。治疗原则包括患者教育、早期治疗、联合用药、个体化治疗方案以及功能锻炼。
药物治疗：方案应个体化。药物治疗主要包括非甾类抗炎药、抗风湿药、免疫抑制剂、免疫和生物制剂及植物药等。
（1）非甾类抗炎药：有抗炎、止痛、解热作用，是类风湿关节炎治疗中最为常用的药物，适用于活动期等各个时期的患者。常用的药物包括双氯芬酸、萘丁美酮、美洛昔康、塞来昔布等。
（2）抗风湿药（DMARDs）：又被称为二线药物或慢作用抗风湿药物。常用的有甲氨蝶呤，口服或静注；柳氮磺吡啶，从小剂量开始，逐渐递增，以及羟氯喹、来氟米特、环孢素、金诺芬、白芍总苷等。云克即锝［99 Tc］亚甲基二磷酸盐注射液，是一种非激发状态的同位素，治疗类风湿关节炎缓解症状的起效快，不良反应较小。静脉用药，10 d为一疗程。
（3）糖皮质激素不作为治疗类风湿关节炎的首选药物。但在下述四种情况可选用激素：
①伴随类风湿血管炎包括多发性单神经炎、类风湿肺及浆膜炎、虹膜炎等。
②过度治疗在重症类风湿关节炎患者，可用小量激素快速缓解病情，一旦病情控制，应首先减少或缓慢停用激素。
③经正规慢作用抗风湿药治疗无效的患者可加用小剂量激素。
④局部应用如关节腔内注射可有效缓解关节的炎症。总原则为短期小剂量（10 mg/d以下）应用。
（4）生物制剂：目前在类风湿关节炎的治疗上，已经有几种生物制剂被批准上市，并且取得了一定的疗效，尤其在难治性类风湿关节炎的治疗中发挥了重要作用。几种生物制剂在类风湿关节炎中的应用如下：
①Infliximab（英夫利昔单抗）也称TNF-α嵌合性单克隆抗体，临床试验已证明对甲氨蝶呤等治疗无效的类风湿关节炎患者应用Infliximab可取得满意疗效。近年来强调早期应用的效果更好。用法：静脉注射，3 mg/kg，分别于0、2、6周注射1次，以后每8周静脉注射1次，通常使用3～6次为1个疗程。需与MTX联合应用，抑制抗体的产生。
②Etanercept（依那西普）或人重组TNF受体p75和IgGFc段的融合蛋白，Etanercept及人重组TNF受体p75和IgGFc段的融合蛋白治疗类风湿关节炎和AS疗效肯定，耐受性好。目前国内有恩利及益塞普两种商品剂型。
③adalimumab（阿达木单抗）是针对TNF的全人源化的单克隆抗体，推荐的治疗剂量为40 mg，每2周1次，皮下注射。
④Tocilizumab（妥珠单抗），IL-6受体拮抗剂，主要用于中重度RA，对TNF-α拮抗剂反应欠佳的患者可能有效。推荐的用法是4～10 mg/kg，静脉注射，每4周给药1次。
⑤Rituximab（利妥昔单抗）治疗类风湿关节炎取得了较满意的疗效。Rituximab也可与环磷酰胺或甲氨蝶呤联合用药。
（5）植物药：目前，已有多种用于类风湿关节炎的植物药，如雷公藤、白芍总甙、青藤碱等。部分药物对治疗类风湿关节炎具有一定的疗效，但作用机制需进一步研究。
胸膜、肺部的表现是RA系统性表现的一部分，因此治疗原则应与RA相同。第一线药物为非甾体类抗炎药，如阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬、萘普生等。这些药物的应用必须强调个体化。第二线药物为缓解性或慢作用药，如金制剂、青霉胺、雷公藤等。一、二线药皆无效才考虑免疫抑制剂，如硫唑嘌呤等。肾上腺皮质激素对早期间质性肺炎和胸腔积液疗效较好，对肺间质纤维化疗效差。