问 题
如果病因考虑为病毒感染，可能性最大的病原体是（ ）。
A.甲型肝炎病毒 B.CMV C.腺病毒
D.单纯疱疹病毒 E.乙型肝炎病毒（HBV）
问题解析：答案B。
◎病因
（1）感染：包括病毒、细菌、寄生虫感染。
①病毒感染：CMV、风疹病毒、呼吸道肠道病毒、腺病毒、柯萨奇病毒、人类疱疹病毒6、水痘-带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒、微小病毒B19、肝炎病毒（A、B、C、D、E）、人类免疫缺陷病毒（HIV）。
②细菌感染：脓毒症、泌尿系统感染、梅毒、李斯特杆菌、结核病。
③寄生虫感染：弓形虫病、疟疾。
（2）解剖学异常：胆管异常、胆道闭锁、先天性胆总管囊肿、Alagille综合征、无症状性胆管缺乏、胆汁浓缩综合征、Caroli综合征、胆总管结石、新生儿硬化性胆管炎、自发性胆总管穿孔。
（3）代谢性疾病：Citrin蛋白缺陷所致新生儿肝内胆汁淤积症、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、半乳糖血症、糖原累积病Ⅳ型、囊性纤维化、血色素沉着病、酪氨酸血症、精氨酸酶缺乏症、Zellweger's综合征、Dubin-Johnson综合征、Rotor综合征、遗传性果糖血症、尼曼病、戈雪病、胆汁酸合成障碍、进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）、北美印第安家族性胆汁淤积、Agenae's综合征、X连锁肾上腺脑白质营养不良。
（4）内分泌疾病：甲状腺功能减退症、垂体功能减退症。
（5）染色体病：特纳综合征、18三体综合征、唐氏综合征（21三体综合征）、猫眼综合征。
（6）毒素：肠外营养、药物、胎儿乙醇综合征。
（7）心血管：布加综合征、新生儿窒息、充血性心力衰竭。
（8）肿瘤性：新生儿白血病、组织细胞增生症X、神经母细胞瘤、肝母细胞瘤、噬红细胞淋巴组织细胞增生症。
（9）其他：新生儿红斑狼疮、肝硬化。
以上这些病因中，在我国应优先考虑胆道闭锁、感染及遗传代谢性肝病。
◎胆道闭锁与非胆道闭锁的鉴别诊断
胆道闭锁与非胆道闭锁由于临床表现和血生化具有相似特征，故临床鉴别诊断困难，导致误诊和延误诊断常见。在美国，葛西手术平均日龄为61天，44%在60日龄后；在欧洲，葛西手术平均日龄为57～68天。我国延误诊断更多，主要原因为对新生儿期或婴儿期黄疸早期诊断不够重视，如将病理性黄疸诊断为生理性黄疸、不重视患儿粪便颜色观察、体检不注重肝脏质地、在胆道闭锁伴CMV感染时仅重视后者治疗等，需要强调早期生化检测而非使用经皮测胆红素。胆道闭锁与非胆道闭锁最容易误诊的疾病包括Alagille综合征、α1-抗胰蛋白酶缺乏和囊性纤维变。α1-抗胰蛋白酶缺乏症在我国罕见，北美白种人活产儿中的发病率为1/6 700，出生1～2个月发生肝细胞性黄疸、肝大、血清结合胆红素和丙氨酸氨基转肽酶升高，严重的病例在婴儿早期就发生腹水、出血及肝衰竭。在新生儿中，巨细胞肝炎是典型的组织学特征，初期可见到胆小管增生，随病情进展，晚期可见胆管稀少。诊断依据包括血清α1-抗胰蛋白酶水平下降、在门管周围的肝细胞内有过碘酸希夫阳性、肝细胞内有抗淀粉酶小体。Alagille综合征与胆道闭锁在临床上和血生化上具有共同特征，临床容易误诊，Alagille综合征各种临床表现及其所占比例分别为：慢性胆汁淤积91%～96%、周围性肺动脉狭窄67%～70%、法洛四联症9%～14%、蝴蝶样脊柱51%～87%、特殊类型90%～96%、眼后胚胎环78%～88%、发育迟缓50%～87%、肝组织病理胆管减少85%～100%。
两者鉴别要点：Alagille综合征具有典型面部特征；谷氨酰转肽酶（γ-GT）显著升高，可达数千，核苷酸酶显著升高；肝脏病理可见小叶间胆管稀少，而胆道闭锁胆管增生，门脉纤维化。尽管胆道闭锁和非胆道闭锁两者的鉴别诊断方法甚多，然而仍然不能在临床应用中获得满意的结果，仍需进行综合评估。常见的鉴别诊断方法包括以下几方面。
（1）粪便颜色改变：肝脏分泌的胆汁经毛细胆管、胆管进入肠道，将粪便染黄，故检查粪便颜色是简单可行的鉴别方法。胆道闭锁患儿由于胆汁流中断致粪便呈白色，而非胆道闭锁患儿粪便为黄色。因此，对于婴儿期包括新生儿期黄疸持续不退患儿，应仔细动态观察粪便颜色，若粪便持续呈白陶土色应警惕胆道闭锁。
（2）胆汁引流胆汁成分检查：最直接证明胆道是否通畅的方法，只要十二指肠内有胆汁成分即可排除胆道闭锁。
（3）肝胆超声检查：能显示有无肝门纤维块、胆囊有无及大小、进食前后胆囊收缩率，能排除胆总管囊肿。
（4）核素肝胆显像技术：能评价肝脏摄取功能和排泄功能。假阳性见于小叶间胆管缺乏、特发性新生儿肝炎、低出生体重儿及静脉营养相关性胆汁淤积，在检查前给予苯巴比妥口服可提高准确率。胆道闭锁的特征为肝细胞摄取功能正常，而排泄障碍。
（5）ERCP：能显示胆道系统，敏感性高，但特异性低。婴儿开展困难。
（6）肝脏组织学检查：胆道闭锁的特征是胆管增生、胆栓形成、汇管区或汇管区周围纤维化；而非胆道闭锁以小叶紊乱、汇管区炎性细胞浸润、胆管轻微改变为特征。然而，早期胆道闭锁的病理表现并不典型，易误诊为新生儿肝炎。
由于每项检查技术均有一定的局限性，因此应进行综合评估。华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科学系建立了7天内胆道闭锁与非胆道闭锁鉴别诊断方法。第1天，详细询问病史，认真体格检查，复习病历资料。第2天，完成相关血生化检查：肝功能、血常规、血糖、甲胎蛋白定量、凝血全套、乙肝全套、TORCH、梅毒血清学、血氨基酸、甲状腺功能、视症状进行血培养，收集中段尿进行细菌培养、尿CMV培养及尿有机酸检查等。进行十二指肠液胆汁引流、肝胆B超检查，并进行评估。第3天，无论肝胆B超检查结果如何，若十二指肠液无胆汁成分则继续动态引流，进行核素肝胆显像检查。第4天，行肝脏组织学病理检查。第5天，行肝胆MRI检查。第6天，全面评估上述鉴别诊断方法的结果：a.新生儿期或婴儿早期病理性黄疸持续不退；b.粪便颜色浅黄或者呈现白陶土色；c.肝脏质地改变；d.肝胆超声诊断显示有门脉纤维块形成；e.十二指肠液引流无胆汁成分；f.肝脏病理为胆管增生、纤维化形成；g.核素肝胆显像示肝脏摄取功能正常，而肠道始终不显像；h.肝胆磁共振胰胆管成像（MRCP）未显示肝胆系统。以上a—c条为临床诊断标准，其中以粪便颜色改变最为重要。若具备d—f中任何一条即应请外科医师会诊，决定是否手术治疗。第7天转入外科，并行血型、心电图及胸片检查。在手术过程中进行胆管造影和病理检查。
◎婴儿肝内胆汁淤积性肝病的诊断方法
1.从病史进行诊断
（1）注意家族史：父母有亲缘关系，患常染色体隐性遗传性疾病的风险增加；父母或者兄弟姐妹有新生儿时期胆汁淤积病史，应注意排除囊性纤维化、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、进行性家族性肝内胆汁淤积症、Alagille综合征等；母亲有反复流产或早期夭折病史，应排除妊娠期自身免疫性肝病。
（2）母亲妊娠期疾病史：妊娠期胆汁淤积可见于进行性家族性肝内胆汁淤积基因杂合突变、线粒体疾病。对母孕期患急性脂肪肝的婴儿应考虑新生儿长链3-羟基辅酶A脱氢酶缺陷。母孕期有TORCH、EB病毒、HIV、HBV、丙型肝炎病毒（HCV）等感染病史时，应注意有宫内感染。(https://www.daowen.com)
（3）既往史和个人史：早产是新生儿肝炎的危险因素；小于胎龄儿患新生儿胆汁淤积、先天性感染的风险增加；新生儿感染应排除尿道感染、脓毒症、梅毒、结核、CMV、HIV。
（4）母乳喂养、配方奶喂养：应排除半乳糖血症、遗传性果糖不耐症；长期静脉营养者可导致静脉相关性胆汁淤积。
2.注重体格检查
应注意患儿一般情况，生长发育状况，有无特殊面容，皮肤黄疸程度，有无抓伤、皮疹、瘀点，有无听力损伤，心脏有无杂音，有无腹胀、腹水、腹壁静脉曲张，肝脾大小及质地变化，腹部有无包块、脐疝、腹股沟斜疝。
3.以血生化特征进行诊断
（1）以γ-GT水平升高进行综合分析：γ-GT水平升高、结合胆红素升高、胆汁酸升高应考虑PFIC3型，Alagille综合征、硬化性胆管炎、Citrin蛋白缺陷所致新生儿肝内胆汁淤积症等。γ-GT水平降低、血胆汁酸升高、高胆红素血症伴皮肤瘙痒者应考虑PFIC1、2型；γ-GT水平降低、高胆红素血症、胆汁酸值降低或正常、皮肤无瘙痒者应考虑胆汁酸合成缺陷。
（2）血清胆汁酸浓度：胆汁酸浓度降低见于胆汁酸合成缺陷，胆汁酸浓度升高见于PFIC1型、PFIC2型、PFIC3型、Alagille综合征、胆汁酸摄取缺陷。
4.根据病情选择实用诊断方法
诊断方法包括病原学检查、动态持续十二指肠液胆汁检查、肝胆B超影像学检查、核素肝胆显像检查、肝胆MRCP检查、肝脏病理检查、基因检查。
◎几种婴儿胆汁淤积性肝病诊断
1.CMV肝炎
CMV是一种疱疹病毒，是引起先天性感染最常见的原因，在仅10%～15%受感染的婴儿中有临床表现。新生儿表现为宫内发育迟缓、小头、脑室周围和颅内钙化、精神运动迟缓、耳聋和血小板减少、肝脾大、高结合胆红素血症和轻度氨基转肽酶水平升高。可发生肝脏钙化。肝组织学表现包括巨细胞样肝炎、胆管炎、纤维化和持续性髓外造血。诊断依据为胆管上皮、肝细胞或库普弗细胞有典型CMV细胞病变。
2.囊性纤维化（CF）
CF是常染色体隐性遗传性累及多器官损伤的疾病，发病率为1/2 000活产婴儿，由于编码囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）在机体内普遍存在，因此引起多器官损害，包括肺、胰腺、胃肠道及肝脏等器官的损害。在肝内，CFTR主要在胆管上皮细胞顶部表面表达。20%～50%的CF患者有肝病症状，肝胆系统受损分泌浓稠的黏性液体，影响胆汁流动，导致胆泥形成，最终形成胆结石，引起胆管的持续梗阻、胆管慢性炎症、胆管增生和纤维化、肝硬化。已发生胆汁性肝硬化的患儿表现为肝脾大、静脉曲张出血或腹水。诊断依据为汗氯试验和基因检测。
3.婴儿全胃肠外营养（TPN）相关性胆汁淤积性肝病
临床表现为黄疸和肝大。30%的患儿在用TPN治疗2周时出现血清胆红素水平升高，4周后有30%的患者碱性磷酸酶升高，γ-GT升高更早。肝脏的病理改变为慢性胆汁淤积到肝纤维化，再到肝硬化，最后发展为终末期肝病。病情可进展，发生急性失代偿性肝病须进行肝移植治疗。TPN治疗的危险人群及危险因素包括早产程度、体质量低、肠内喂养不足、肠胃黏膜损伤、脓毒症和TPN治疗时间延长者。TPN患儿肝组织病理学改变为胆汁淤积，几乎没有脂肪变性和脂肪坏死，早期肝活检有毛细胆管胆栓、肝细胞内胆汁淤积、假玫瑰花形成和不同程度的汇管区炎症，很少有库普弗细胞增生和胆管增生，随着TPN应用时间延长，则发生库普弗细胞和小胆管及小叶间胆管胆栓形成并进展为门脉纤维化。若终止TPN应用，肝脏组织学变化可发生逆转。
4.胆汁酸摄取缺陷
钠牛磺胆酸共转运多肽（NTCP）是一种表达于肝细胞基侧膜的转运蛋白，由定位于染色体14q24.2的基因SLC10A1编码。其主要功能是参与胆汁酸肠肝循环，以钠依赖性方式将结合型胆汁酸盐摄入肝细胞。典型的病例临床表现为持续高胆汁酸血症，不伴搔痒、无症状的胆汁淤积，肝脏疾病或肝功能异常。目前国内仅有少数病例报道，其临床特征需进一步研究。诊断依靠SLC10基因检测。
5.胆汁酸合成缺陷
原发性胆汁酸合成缺陷是一种罕见的常染色体隐性遗传性疾病，可引起儿童严重慢性肝脏疾病，目前已确定了胆汁酸合成过程中的7种酶缺陷：胆固醇7α-羟化酶、3β羟基-△5-C27-类固醇脱氢酶等。其中3B-HSD缺陷是初级胆汁酸合成障碍中最常见的酶缺陷，系HSD3B7基因突变引起。其主要临床特征包括：多数病例在新生儿期或婴儿早期发生胆汁淤积，伴肝大和（或）脾大，伴慢性脂肪泻导致脂溶性维生素吸收障碍，生长发育迟缓，少数患儿发展为肝硬化。新生儿期起病，黄疸持续不退延至婴儿期、肝大伴质地改变、粪便颜色改变（浅黄色、白色）、无皮肤瘙痒。血清γ-GT水平正常、血清胆汁酸浓度正常或降低、无皮肤瘙痒，应考虑胆汁酸合成缺陷，选择相关基因检查。
6.胆汁酸转运蛋白及调节核受体缺陷
胆汁酸转运蛋白及调节核受体缺陷包括PFIC、良性复发性肝内胆汁淤积症。PFIC于婴儿期起病，持续性肝内胆汁淤积，严重瘙痒，血γ-GT水平正常，血清ALT升高大于正常5倍，血清胆汁酸峰值高，胆汁中初次胆汁酸浓度低，常见有出血倾向，随着病情进展发展为终末期肝病死亡。PFIC定位于染色体2q24，由ABCB11/BSEP编码，故进行该基因检测有助于诊断。
7.ATP8B1/FIC1基因缺陷所致肝内胆汁淤积症
本病为常染色体隐性遗传性疾病，由ATP8B1突变引起，表现为严重的瘙痒，肝外表现有腹泻、胰腺炎、听力障碍和身材矮小，血γ-GT正常，血ALT轻度异常，血清胆汁酸显著升高，胆汁中初次胆汁酸值降低，检测ATP8B1基因突变有助于诊断。
8.ABCB4（MDR3）缺陷所致肝内胆汁淤积症
此症由ABCB4严重突变引起，发病年龄在婴儿期至20岁，胆汁性肝硬化和肝衰竭，易并发肝癌。血γ-GT水平升高，血清胆汁酸峰值高，胆汁中磷酸酯值低，依据ABCB4基因突变诊断。
9.TJP2基因缺陷所致肝内胆汁淤积症
TJP2基因位于染色体9q21.11，其基因产物紧密连接蛋白属于膜相关鸟苷酸环化酶的同系物，是参与上皮细胞间和内皮细胞间连接的结构，TJP2基因的剪切位点、插入、缺失和无义突变均会导致紧密连接蛋白功能缺陷，导致严重的胆汁淤积性肝病。此病于出生后不久发病，患儿出现严重胆汁淤积，随着病情进展发展成门脉高压症。血γ-GT水平降低，肝脏病理表现为肝细胞内和毛细胆管内有胆栓形成，发生肝纤维化和肝硬化。
10.新生儿硬化性胆管炎
本病少见，临床表现为新生儿期发生胆汁淤积，迅速进展为胆汁性肝硬化，大便白色，血γ-GT水平升高，部分病例伴神经系统和肾脏损害。影像学检查显示部分细胆管稀疏、结石和肝内胆管局限扩张；肝活检显示胆管板形成障碍、胆管增生和胆汁性肝硬化。依据DCDC2基因变异诊断。
11.Citin蛋白缺陷所致新生儿肝内胆汁淤积症
新生儿肝内胆汁淤积症是SLC25A13基因突变导致的一种常染色体隐性遗传病，是婴儿期的常见病因之一。临床表现为肝细胞性黄疸、肝大、一系列的生化代谢紊乱（低血糖、低蛋白血症、血脂异常、半乳糖代谢异常、血氨及甲胎蛋白升高等）、凝血功能障碍。肝脏主要病理变化为胆汁淤积和脂肪肝。依据SLC25A13基因变异诊断。