问 题
1.如果没有家族史，是否可以不考虑血友病？
2.如果患儿是女性，是否就不考虑血友病诊断？
问题1解析：作为遗传性疾病，血友病往往有家族史，有助于初步诊断。但多数患儿并无家族史，因为约30%患儿基因变异为自发突变，并非遗传自母亲；如患儿基因突变遗传自外婆，则其母亲作为携带者，并无出血表现；患儿如有舅舅，遗传外婆的变异基因的可能性为50%，即仅50%可能具有血友病表现。
问题2解析：由于血友病A有伴性遗传的特点，所以女性极低可能罹患该病。但在下述两种情况下，可出现女性血友病患者。其一，在胚胎发育的早期阶段，由于X染色体去活化，可出现杂合子型携带者，导致FⅧ因子浓度降低；其二，当一个男性血友病A患者与一个血友病A女性携带者婚配时，其女儿将有50%的可能是血友病患者，但这种概率极低。
◎治疗
（一）急性出血时的治疗（按需治疗）
凝血因子替代治疗是目前血友病最有效的急性出血的止血措施。原则是早期、足量、足疗程，根据FⅧ或FⅨ的半衰期、稳定性，以及出血严重程度、手术大小及范围，针对性地选择合适的血液制品、剂量和给药方法。
（1）血友病A：首选FⅧ制剂，包括基因重组或病毒灭活的血源性FⅧ制剂。无条件者可选用冷沉淀或新鲜冰冻血浆，但因有传播病毒感染风险，且效果有限，应尽量避免使用。输入1 IU/kg的FⅧ制剂，可使体内FⅧ：C提高2%。FⅧ在体内的半衰期为8～12小时，故需每8～12小时输注1次，以使体内FⅧ保持在一定水平。
（2）血友病B：首选FⅨ制剂，包括基因重组或者病毒灭活的血源性FⅨ制剂，无条件者可使用凝血酶原复合物（PCC）或新鲜冰冻血浆等。输入1 IU/kg的FⅨ制剂，可使体内FⅨ：C提高1%。FⅨ在体内的半衰期为18～24小时，故需要每24小时输注1次，以使体内FⅨ保持在一定水平。严重出血或手术时，可每12小时输注1次。欲达到因子水平和疗程，国内多使用表11-2-1所示治疗方案。
凝血因子计算方法：
①FⅧ首次需要量=（需要达到的FⅧ浓度-病人基础FⅧ浓度）×体重（kg）×0.5；首剂用药后，依情可每8～12小时输注首剂的一半剂量至完全止血。
②FⅨ首次需要量=（需要达到的FⅨ浓度-病人基础FⅨ浓度）×体重（kg）；首剂用药后，依情可每12～24小时输注首剂的一半剂量至完全止血。
表11-2-1 不同类型出血的治疗
（二）辅助治疗
（1）PRICE原则：制动（Prohibition）、休息（Rest）、冷敷（Ice）、压迫（Compression）、抬高（Elevation）。在肌肉和关节出血时，除需要使用凝血因子以提高因子水平外，还应应用PRICE原则。及时制动可使出血的肌肉和关节处于休息体位，使用冰块或冷物湿敷可有效减轻炎性反应。需要注意冰敷每4～6小时使用1次，每次5～10分钟左右，避免冻伤，直至肿胀和疼痛减轻。
（2）去氨基-8-D-精氨酸加压素（DDAVP）：该药系一种合成的血管升压素同系物，用于治疗轻型血友病A，对部分中型也有效。适用于＞2岁的患儿，应用时需要限水，并提前进行预试验。使用后FⅧ水平升高＞30%或较前上升＞3倍为有效。也有专供血友病患者使用的DDAVP鼻喷剂来治疗轻微出血。反复注射由于贮存池FⅧ：C的“耗竭”，可出现反应耐受，故仅用1～3天。药物副作用包括短暂性颜面潮红、灼热，偶可致血压波动或轻度水、钠潴留。
（3）抗纤维蛋白溶解药物：常用的有氨甲环酸、氨甲苯酸等，对口腔、舌、扁桃体、咽喉部出血及拔牙引起的出血有效，但对关节腔、深部肌肉和内脏出血疗效较差，泌尿系统出血时禁用。避免与凝血酶原复合物合用。
（4）疼痛的治疗：选用对乙酰氨基酚或COX-2类解热镇痛药，疼痛剧烈者可用阿片类药物。禁用阿司匹林和其他NSAID，以避免此类药物加重出血。
（三）预防治疗
预防治疗是指为了预防出血、维持正常关节和肌肉功能而定期给予的规律性替代治疗，分为以下三种：
①初级预防治疗：规律性持续替代治疗，开始于第2次关节出血前及年龄＜3岁且无明确证据（查体或影像学检查）证实存在关节病变。(https://www.daowen.com)
②次级预防治疗：规律性持续替代治疗，开始于关节有2次或多次出血后，但查体和（或）影像学检查没有发现关节病变。
③三级预防治疗：查体和影像学检查证实存在关节病变后才开始规律性持续替代治疗。对儿童患者应设定年关节出血次数＜3次的目标，以尽量避免关节损伤的发生以及关节出血造成的不可逆性关节残疾，所以预防治疗是儿童血友病治疗的首选治疗方法。
预防治疗一般有三种方案：标准剂量方案、中剂量方案及低剂量方案（表11-2-2）。推荐标准剂量方案，该方案能保持凝血因子谷浓度在＞1%水平，达到明显减少出血并保持正常关节、肌肉功能的目的。另外，可根据个体药物代谢动力学研究，制订个体化的预防方案，以获得最优成本效益。需要注意的是，部分患儿的出血与关节损伤并非成正比，因此在临床制定预防治疗方案时还需要定期进行关节结构和功能的评估，以便尽早发现微小的关节病变，及时调整预防治疗方案。
表11-2-2 常规凝血因子预防治疗的三种方案
（四）血友病抑制物治疗
血友病抑制物是血友病患儿体内产生的同种中和抗体，多见于重型血友病。重型血友病A和B抑制物发生率分别为20%～30%和1%～5%。合并持续性抑制物是血友病的严重并发症，将导致出血症状更难控制、致命性出血风险增高，进一步降低生活质量。
1.并发抑制物时的治疗
急性出血时的治疗：应尽快进行止血治疗（＜2小时）。对低滴度抑制物的出血患者，可以大剂量FⅧ/FⅨ，按照1 BU/mL可以中和20 U/kg外源性FⅧ计算中和体内抗体所需的FⅧ剂量，并额外增加一定剂量的FⅧ以达到止血效果。对于低滴度高反应性抑制物患者，考虑到在用药5～7天后可能出现免疫记忆应答，可能需要换用旁路因子。对于高滴度抑制物患者，需要直接选用旁路途径制剂凝血酶原复合物或rFⅦa。特殊情况下（大手术前或旁路因子无法充分控制严重出血时）可应用血浆置换术快速降低抑制物滴度。
2.抑制物的清除治疗
免疫耐受诱导治疗（ITI）是目前公认的最佳方法，其实质是应用凝血因子进行免疫系统的脱敏，经典的方法是每日输注一定剂量凝血因子，直到检测不出抑制物滴度，并且替代治疗后血浆中因子的升高及半衰期恢复正常。ITI的同时可应用免疫抑制剂或血浆置换等，以提高成功率。针对血友病A抑制物的ITI成功率为57%～91%，但血友病B抑制物的ITI成功率仅为25%，且有过敏反应及不可逆性肾损伤风险，因此血友病B抑制物的ITI应慎重。针对血友病A合并抑制物，有不同的剂量方案进行ITI。研究表明，大剂量（200 IU/kg，每天1次）和低剂量（50 IU/kg，每周3次）方案相比，两组的ITI成功率没有显著差别，但低剂量组获得成功所需时间更长，且低剂量组治疗过程中出血更频繁。如果ITI治疗效果不佳，可考虑二线治疗方法，如利妥昔单抗等。
开始ITI的时机：应尽早开始ITI治疗；尤其是对有过严重或危及生命的出血者，需要考虑应用旁路因子预防治疗，尽早ITI治疗将有利于降低严重出血风险。
（五）长效凝血因子、非凝血因子类制剂和基因治疗
血友病患儿接受凝血因子按需和预防治疗虽然可以有效控制出血，但是仍然面临反复静脉穿刺不便利和抑制物产生的风险。经技术创新，现国际上已经有数种应用聚乙二醇结合、人免疫球蛋白Fc片段结合的长效FⅧ和FⅨ，这些半衰期明显延长和免疫原性明显降低的长效凝血因子将成为未来应用的主要产品。
艾美赛珠单抗（Emicizumab）是一种双特异性单克隆抗体，能桥接FⅨa和FⅩ（模拟FⅧa的辅因子功能），使FⅨa激活FⅩ，恢复内源性凝血通路。因其不会产生FⅧ抗体，其作用也不受抑制物表达的影响，可用于有/无抑制物的血友病A患儿的预防治疗，并且可皮下注射、半衰期长，解决了常规预防治疗时需要频繁静脉穿刺的不便利性问题。须注意，在应用该药期间如发生突破性出血，不伴有抑制物的血友病A患儿可用浓缩FⅧ制剂治疗，而伴有抑制物的血友病A患儿仅可以使用rFⅦa止血治疗。
基因治疗主要集中在两种技术的探索上：
①基因添加技术，即引入功能性正常的基因拷贝，以补偿或补充突变基因。
②基因编辑技术，即对缺陷基因本身直接进行原位校正。基因治疗良好的疗效和安全性已在临床试验中体现，已成为治愈血友病的希望。
（六）血友病关节病变
关节病变是血友病患儿常见和严重的并发症，关节受损和残疾发生时间取决于关节出血的严重程度和治疗方式。为保护关节和避免致残，需要立即开始三级预防治疗和多学科治疗。患儿应当在保证一定凝血因子谷浓度的前提下，进行正规的物理治疗和康复训练，并定期评估，必要时进行滑膜切除、骨关节矫形治疗。
（七）综合评价及关怀
血友病儿童定期综合评估关节结构及功能、活动参与及生活质量。活动的参与可以反映机体作为一个整体的功能状况，推荐血友病患者功能独立性评分（FISH、E-FISH）或血友病活动列表（HAL、Ped-HAL）等工具。生活质量评估工具有加拿大血友病儿童预后和生活质量评估工具（CHO-KLAT）等。多个科室医生护士及社会人员的参与、协调与管理，是提高防治效果的保障。