问 题
患儿的初步诊断是什么？
A.中枢神经系统感染
B.先天性肾上腺皮质增生症
C.急性胃炎
D.消化道畸形（幽门狭窄、食管闭锁等）
问题解析：答案B。患儿出生后早期就诊，临床特点有全身皮肤发黑，体重增加不良，有呕吐、食欲差、精神差。查体可见皮肤黏膜色素黑，脱水消瘦貌，初步血气电解质提示低钠血症、高钾血症、低血糖和代谢性酸中毒的特异性改变。所以先天性肾上腺皮质增生症的可能性大。
◎概述
先天性肾上腺皮质增生症（congenital adrenal hyperplasia，CAH）是一组常染色体隐性遗传病，肾上腺类固醇激素合成过程中某种酶的先天缺陷引起肾上腺皮质激素合成不足，经负反馈作用促使下丘脑、垂体分泌的促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）和促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）增加，导致肾上腺皮质增生和代谢紊乱。临床主要表现为不同程度的肾上腺皮质功能减退、性发育异常、伴或不伴水盐代谢紊乱与高血压。
CAH主要包括21-羟化酶缺乏症（21-hydroxylase deficiency，21-OHD）、11β-羟化酶缺乏症（11β-OHD）、3β-羟类固醇脱氢酶（3β-hydroxysteroid dehydrogenase，3β-HSD）、17α-羟化酶缺乏症（17α-OHD）、胆固醇碳裂解酶缺乏症、类脂性肾上腺增生症等类型。其中21-OHD是最为常见的类型，占CAH总数的90%～95%，全世界发病率为1∶20 000～1∶10 000，我国发病率为1∶16 466～1∶12 200；11β-OHD次之，再其次为3β-HSD，17α-OHD和胆固醇碳裂解酶缺乏症则十分罕见。
◎病理生理和发病机制
1.解剖
肾上腺皮质分为球状带、束状带和网状带，分别合成盐皮质激素、糖皮质激素和肾上腺性激素。在诸多类固醇激素合成酶中，除3β-HSD外，均为细胞色素氧化酶P450（cytochrome P450，CYP）家族成员。类固醇激素的生物合成途径见图8-4-1。
图8-4-1 类固醇激素的生物合成途径
2.病理生理
正常情况下，下丘脑分泌的CRH和垂体分泌的ACTH促进肾上腺皮质细胞增生、激素合成和分泌。当血中皮质醇达到一定浓度时，即通过反馈机制使CRH和ACTH减少。在类固醇激素合成途径中任何一个酶发生缺陷时，都会使血中皮质醇浓度降低，负反馈作用消失，以致ACTH分泌增加，刺激肾上腺皮质增生；同时酶缺陷导致前体中间代谢产物增多，经旁路代谢可致肾上腺雄激素产生过多。由于醛固酮合成和分泌在常见类型的CAH中亦大多同时受到影响，故常引起血浆肾素活性增高。
3.致病基因
CAH的分子病理为相关基因的遗传突变导致编码蛋白缺陷，故为单基因遗传病。
（1）CYP21（P450c21）基因：人类21-羟化酶基因定位于6p21.3，由功能基因CYP21A2和无活性的假基因CYP21A构成，两者高度同源。6p21.3恰好位于HLA基因丛内，导致基因重组频度增加。CYP21A和CYP21A2各由10个外显子及9个内含子组成。95%以上21-OHD患者可发现有CYP21A2基因的完全缺失或转位，还发现有假基因来源的8个点突变和一个8个碱基对的缺失。在某些家族和较少人群中存在其他少有的独立于CYP21A2功能基因的假基因无活性突变。
（2）CYP11B（P450c11）基因：P450基因家族的11B亚家族包含两个基因，即CYP11B1和CYP11B2，分别定位于染色体8q21和8q24.3，两个基因相距45 kb，分别由9个外显子和8个内含子组成。人类编码11β-羟化酶的基因为CYP11B1。CYP11B1基因失活突变存在于所有9个外显子编码区，没有突变热点，至今已发现30余种突变位点。CYP11B2编码一种多功能蛋白酶，兼具11β-羟化酶、18-羟化酶、18-氧化酶和醛固酮合成酶活性。
（3）CYP17A1（P450c17）基因：人类CYP17A1基因定位于10q24.3，包含8个外显子和7个内含子，基因全长6.6 kb。CYP17A1编码的蛋白酶兼具17α-羟化酶和17，20-裂解酶的活性。至今已发现90余种突变，包括错义和无义突变、插入、缺失和剪切位点变异。
（4）HSD3B2基因：与CAH发病相关的3β-HSD主要由HSD3B2基因编码表达，定位于1p13.1，由4个外显子和3个内含子组成，基因全长约7.8 kb。目前已报道超过30种基因缺陷，主要包括移码突变、无义突变和错义突变。
◎临床表现
1.21-OHD
典型的21-OHD发病率为1/15 000～1/10 000。根据酶缺乏程度不同，通常将其分为失盐型、单纯男性化型和非经典型。(https://www.daowen.com)
（1）失盐型：21-羟化酶完全缺乏所致，占21-OHD患者总数约75%。往往出生后1～4周出现喂养困难、呕吐、腹泻、脱水、体重不增和皮肤色素沉着、难以纠正的低钠血症、高钾血症、代谢性酸中毒、低血糖等。严重者可出现血容量降低、血压下降、休克、循环功能衰竭甚至死亡。男孩6个月前多无性早熟表现，女孩出生后可有外生殖器不同程度男性化表现。
（2）单纯男性化型：约占21-OHD患者总数的25%，是21-羟化酶不完全缺乏所致（酶活性为正常的1%～11%）。患者不能正常合成11-脱氧皮质醇、皮质醇、11-脱氧皮质酮，致使其相应前体物质17-羟孕酮、孕酮和脱氢异雄酮合成增多，临床主要表现为雄激素增高的症状和体征。由于患儿仍有残存的21-羟化酶活力，能少量合成皮质醇和醛固酮，故没有失盐症状。
男孩表现为同性性早熟，在出生时多无任何症状，到6月龄后逐步出现体格生长加速和性早熟，4～5岁时更趋明显，表现为阴茎增大，但睾丸不增大，出现阴毛、变声、痤疮等，生长加速和肌肉发达，骨龄超前，但成年终身高落后，智能发育正常；女孩在出生时即可出现不同程度的男性化体征，如阴蒂肥大、不同程度的阴唇融合而类似男孩尿道下裂样改变，子宫、卵巢发育正常，亦有生长加速和肌肉发达，骨龄提前，成年终身高落后。
（3）非经典型：多在肾上腺功能初现年龄阶段出现症状。男孩表现为阴毛早现、性早熟、生长加速、骨龄超前；女孩表现为阴毛早现、生长加速、初潮延迟、原发性闭经、多毛症、多囊卵巢综合征及成年后不孕等。
2.11β-OHD
因11β-羟化酶缺乏导致的11-脱氧皮质酮（DOC）和11-脱氧皮质醇增加，部分患儿出现高血钠、低血钾、碱中毒及高血容量，导致高血压；肾上腺雄激素水平增高，出现高雄激素症状和体征。但一般女孩男性化体征较轻，男孩出生后外生殖器多正常，至儿童期后方出现性早熟体征。非经典型临床表现差异较大，女孩可至青春期因多毛、痤疮和月经不规则而就诊，大多血压正常，男孩有时仅表现为生长加速和阴毛早现，较难与21-OHD的非经典型患者区别。ACTH兴奋试验检测DOC有助于鉴别诊断。
3.3β-HSD缺乏症
临床表现多样，典型病例出生后即出现失盐和肾上腺皮质功能不全的症状，如厌食、呕吐、脱水、低血钠、高血钾及酸中毒等，严重者因循环衰竭而死亡。男性可有不同程度的外生殖器发育不良，如小阴茎、尿道下裂。女性则出现不同程度男性化。非经典型病例占本症10%～15%，出生时往往无异常，女孩至青春发育期前后出现轻度雄激素增高体征，如阴毛早现、多毛、痤疮、月经量少及多囊卵巢等。
4.17α-羟化酶/17，20-裂解酶缺乏症
17α-羟化酶缺乏导致皮质醇合成障碍，17，20-裂解酶活性缺乏导致性激素合成受阻，而DOC和皮质酮分泌增多，导致临床发生高血压、低钾性碱中毒和性发育缺陷。因皮质酮有部分糖皮质激素作用，故肾上腺皮质功能不足症状较轻，无生命危险。女性青春期呈幼稚性征和原发性闭经；男性则表现为男性假两性畸形，外生殖器似女性，但无子宫和卵巢。
◎21-OHD实验室检查
（1）血17-羟孕酮（17-OHP）、ACTH及睾酮水平增高，其中17-OHP可增高达正常的几十倍，是21-OHD较可靠的诊断依据。非经典型21-OHD的诊断可做快速ACTH兴奋试验，静推ACTH 0.125～0.25 mg，用药前和用药后30分钟、60分钟取血查17-OHP和皮质醇。
（2）血浆肾素、血管紧张素、醛固酮水平测定。所有患儿血浆肾素、血管紧张素均有不同程度增高。
（3）血ACTH、皮质醇测定。经典型ACTH明显增高，皮质醇水平降低；非经典型ACTH、皮质醇水平正常。
（4）血电解质测定。失盐型患者出现低血钠、高血钾、代谢性酸中毒。
（5）影像学检查。对女性男性化和外生殖器性别难辨者应行盆腔和外生殖器B超检查。肾上腺B超或CT可发现肾上腺增生。
（6）对于外生殖器两性难辨者，进一步做染色体核型检查以明确遗传性别。
（7）基因诊断可对21-OHD的致病基因CYP21A2进行DNA序列分析。
◎诊断和鉴别诊断
各种类型CAH临床特征见表8-4-1，应将新生儿期失盐型患儿与幽门狭窄、食管闭锁等症相鉴别，将儿童期患儿与性早熟、真两性畸形、男/女性化肾上腺皮质肿瘤、性腺肿瘤等相鉴别。
表8-4-1 各种类型CAH临床特征
续表
