问 题
IM的诊断要点是什么？
A.典型IM临床三联征
B.淋巴细胞增多≥5×109／L或比例≥50%
C.异型淋巴细胞≥10%或绝对计数≥1×109／L
D.EB病毒病原学依据
E.以上均是
问题解析：答案E。临床工作中遇到有反复发热、咽峡炎、淋巴结肿大以及肝脾肿大的病例应首先考虑IM可能，如果出现典型的血象改变，即淋巴细胞增多≥5×109／L或比例≥50%和（或）异型淋巴细胞增多≥10%或绝对计数≥1×109／L，则可做出临床诊断，进一步检查取得EB病毒病原阳性依据，依据EB病毒抗体水平判定则可确定诊断。
◎IM诊断及鉴别诊断
1.诊断标准
临床诊断病例：满足下列任意三项临床表现及任意一项非特异性实验室检查。
确诊病例：满足下列任意三项临床表现及任意一项原发性EB病毒感染的实验室证据。
（1）临床表现：发热、咽峡炎、颈淋巴结肿大、肝脏肿大、脾脏肿大、眼睑水肿。
（2）原发性EB病毒感染的实验室证据：抗EB病毒CA-IgM和EB病毒CA-IgG抗体阳性，且抗EB病毒NA-IgG阴性；单一抗EB病毒CA-IgG抗体阳性，且EB病毒CAIgG为低亲和力抗体。
（3）非特异性实验室检查：外周血异型淋巴细胞比例≥10%，6岁以上儿童外周血淋巴细胞比例＞50%或淋巴细胞绝对值＞5.0×106/L。
2.鉴别诊断
（1）其他引起类IM的病毒感染：CMV、弓形虫、HIV、腺病毒、嗜肝病毒、风疹病毒。前三种病毒感染可见外周血异型淋巴细胞升高3%～5%，根据病原学检查和外周血常规检测鉴别。
（2）化脓性扁桃体炎：链球菌感染。
（3）川崎病。
◎EB病毒特异性抗体检测
EB病毒特异性抗体检测有助于病毒感染时象的判断，对于IM确诊有很大的临床应用价值。对于免疫系统正常的人群来说，EB病毒感染评估的主要目的是区分急性和既往感染，区分方法包括各种血清学方法。健康人的免疫系统可以快速地抑制病毒的再激活。然而，EB病毒在免疫抑制的病人体内的扩散是失控的，可造成严重的淋巴组织增生性疾病。
目前实验室对EB病毒特异性抗体的检测包括衣壳抗原（cap sid antigen，CA）、早期抗原（early angtigen，EA）、核抗原（nuclear antigen，NA）等。原发性EB病毒感染过程中首先产生针对CA的IgG和IgM（抗CA-IgG/IgM）；抗EB病毒CA-IgM抗体阳性一直是EB病毒相关性IM的诊断依据。但是，EB病毒感染后血清学反应复杂多样，有的病例抗EB病毒CA-IgM产生延迟，有的持续缺失或长时间存在，这给EB病毒IM的确诊带来一定难度。在急性感染的晚期，抗EA复合物抗体出现；在恢复期晚期，抗NA复合抗体产生。抗CA-IgG和抗NA-IgG可持续终身。近年来，检测抗体亲合力成为确定新近感染的可靠方法。免疫系统对病原体感染最初的应答是产生低亲合力的抗体，随着感染的继续和发展，机体逐渐产生与抗原更精确匹配的IgG抗体，并且抗体亲合力也逐渐升高。因此，低亲合力抗体的检出一般提示EB病毒原发性感染。需要注意的是，免疫缺陷患儿抗体反应往往不足，EB病毒感染后其血清抗体检测诊断价值则相对有限，推荐进行全血或血浆EB病毒DNA动态监测辅助评估病毒感染状态。
EB病毒感染后抗体谱系变化规律：CA-IgM早期出现，1～2个月消失，是EB病毒新近感染标志；CA-IgG稍迟出现，逐渐由低亲和力抗体转为高亲和力抗体，可持续多年甚至终身；EA-IgG感染后3～4周出现，可持续3～6个月；NA-IgG感染后3～4周出现，持续终身，是既往感染的标志（图6-1-4）。
图6-1-4 EB病毒感染后抗体谱系变化
结合IM诊断标准，本例患儿有发热、咽峡炎、颈部淋巴结肿大、肝脾肿大、眼睑水肿几项IM典型临床表现，外周血异型淋巴细胞比例超过10%，符合临床诊断标准。进一步辅助检查提示全血及血浆EB病毒DNA均检出阳性，提示病毒复制活跃（表6-1-1）。进一步行EB病毒抗体检测，结果示CA-IgM弱阳性、CA-IgG阳性、低亲和力，提示原发EB病毒感染，系新近感染，推断感染发生时间1个月左右；EA-IgG阳性，该抗体一般感染后4～6周达高峰，进一步支持原发EB病毒感染，故该病例系IM确诊病例（表6-1-2）。
表6-1-1 患儿EB病毒核酸检测结果
表6-1-2 患儿EB病毒抗体检测结果
同时，EB病毒感染相关疾病的发生基本都涉及细胞免疫功能的参与，临床通常会检测淋巴细胞亚群初步评估细胞免疫功能。检测的淋巴细胞亚群包括T细胞（CD3+）、B细胞（CD3-CD19+）和NK细胞[CD3-CD（16+56）+]；T细胞又分为两个亚群，即辅助性T细胞（CD3+CD4+）和杀伤性T细胞（CD3+CD8+）等（表6-1-3）。
表6-1-3 儿童淋巴细胞亚群检测内容
体内B细胞具有EB病毒受体，故先受累，继而引起T细胞强烈反应，T淋巴细胞总数（CD3+）增加，主要是CD8+T细胞增加，故而是CD4+/CD8+比例倒置，可调节机体免疫功能，一方面抑制体液、细胞免疫，使CD3-CD19+、CD19+CD23+比例下降；另一方面发挥细胞毒作用，能溶解感染后无免疫活性的靶细胞并使之凋亡。本例患儿淋巴细胞亚群提示感染后细胞免疫功能紊乱（表6-1-4），也是急性感染的临床特征之一，一般要动态监测指导临床病情评估。
表6-1-4 患儿淋巴细胞亚群检测结果
◎IM治疗原则(https://www.daowen.com)
IM为良性自限性疾病，多数预后良好，以对症支持治疗为主。
（1）一般治疗：急性期应注意休息，如肝功能损伤明显应卧床休息，并按病毒性肝炎给予护肝降酶治疗。
（2）抗病毒治疗：不常规推荐。阿昔洛韦、伐昔洛韦或更昔洛韦等药物通过抑制病毒多聚酶，终止DNA链的延伸而产生相应抗病毒作用。抗病毒治疗可降低病毒复制水平和咽部排泌病毒时间，但并不能减轻病情严重程度、缩短病程和降低并发症的发生率。临床对于病情重、进展快或有并发症者可进行抗病毒治疗，热退后可考虑停用，并发脑炎者可适当延长使用时间至2～3周。
（3）抗菌药物的使用：如合并细菌感染，可使用敏感抗菌药物，但忌用氨苄西林和阿莫西林，以免引起超敏反应，加重病情。
（4）糖皮质激素的应用指征：如发生上气道梗阻、脑炎、脑膜炎、心肌炎、溶血性贫血、血小板减少性紫癜等并发症的重症患儿，短疗程应用糖皮质激素可明显减轻症状，可用泼尼松1 mg/（kg·d）（每日最大剂量不超过60 mg）或等效激素。
（5）防治脾破裂：限制或避免运动，由于IM后脾脏的病理改变恢复很慢，因此患儿尤其是青少年患者应在症状改善2～3个月后再剧烈运动；腹部查体动作轻柔；注意处理便秘；少用阿司匹林，因其可能诱发脾破裂及血小板减少。
预防：发病后6个月才可献血，移植前检查；避免唾液传播；接种疫苗。
◎EB病毒感染相关其他疾病概述
慢性活动性EB病毒（CAEBV）感染：原发感染后EB病毒进入潜伏感染状态，机体保持健康或亚临床状态，少数原发EB病毒感染后病毒持续活动性复制，不进入潜伏感染状态，或处于潜伏感染状态下的EB病毒可再次激活且大量复制，机体再次进入病理状态，表现为发热、淋巴结肿大、肝脾肿大和肝功能异常等IM样症状持续存在或退而复现，伴多脏器损伤，如间质性肺炎、视网膜炎等严重并发症。病程迁延、反复，可出现严重的并发症，如噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）、淋巴瘤、DIC、肝功能衰竭、消化道溃疡或穿孔、冠状动脉瘤等，预后较差。诊断CAEBV感染后，应进一步确定EB病毒感染的细胞类型（T细胞型预后更差），以助于治疗和预后的评估。治疗主要为“三步疗法”，即免疫抑制治疗、联合化疗、异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。
同时满足下列（1）、（2）和（3）条者，可以诊断CAEBV感染。
（1）IM样症状持续或反复发作3个月以上。
①IM样症状：发热、淋巴结肿大和肝脾肿大。
②其他系统或器官并发症：血液系统（如血细胞减少）、消化道（如出血与溃疡）、肺（如间质性肺炎）、眼（如视网膜炎）、皮肤（如牛痘样水疱及蚊虫过敏）和心血管并发症（包括动脉瘤和心瓣膜病）等。
（2）EB病毒感染的组织病理损害证据，满足下列条件中的2条。
①血清或血浆EB病毒DNA阳性，或外周血单核细胞中EB病毒DNA水平高于1×102.5拷贝/μg DNA。
②受累组织中EBV-EBERs原位杂交或EBV-LMPI免疫组织化学染色阳性。
③Southern杂交在组织或外周血细胞中检测出EB病毒DNA。
（3）排除目前已知自身免疫性疾病、肿瘤性疾病以及免疫缺陷性疾病所致的上述临床表现。
HLH是一类系统性高炎症反应综合征，是由细胞因子风暴引起的过度炎症反应导致的多脏器损伤。该病起病急，进展迅速，预后较差，病死率超过50%，疑诊HLH需要尽量在最短的时间内（24～48小时）完成所有HLH确诊检查及相关病因学检查（原发或者继发病因），并监测HLH相关指标，尽早开始治疗。本病的治疗主要是个体化化疗，采用HLH-1994方案，化疗效果不佳的难治性HLH或反复发作的EBV-HLH应及时进行补救治疗和造血干细胞移植。
同时满足下列（1）和（2）者，可以诊断EBV-HLH。
（1）HLH诊断标准：依据HLH-2004方案，以下8条有5条符合即可诊断HLH。
①发热。
②脾脏肿大。
③血细胞减少（周围血三系中至少两系减少）：血红蛋白＜90 g/L（＜4周龄婴幼儿血红蛋白＜100 g/L），中性粒细胞＜1.0×109/L。
④高甘油三脂和（或）低纤维蛋白血症：空腹甘油三酯≥3.0 mmol/L，纤维蛋白原≤1.5 g/L。
⑤骨髓、脾或淋巴结中有嗜血现象，无恶性肿瘤现象。
⑥NK细胞活力降低或缺乏。
⑦血清铁蛋白≥500 mg/L。
⑧可溶性CD25（SIL-2R）≥2 400/mL。
（2）EB病毒感染的证据：满足下列2条之一。
①血清学抗体检测提示原发性急性EB病毒感染[参见IM的诊断标准（2）]或活动性感染[参见CAEBV的诊断标准（2）]。
②分子生物学方法包括PCR、原位杂交和Southern杂交从患者血清、骨髓、淋巴结等受累组织中检测到EB病毒阳性，如血清和（或）血浆EB病毒DNA阳性，受累组织中EBV-EBERs原位杂交或EBV-LMPI免疫组织化学染色阳性。
◎诊治要点
（1）EB病毒感染可引起不同状态下不同性质疾病。
（2）早期识别、系统评估、规范随访至关重要。