病历摘要
临床特点：患儿，女，6岁8月，近3个月出现乳房发育，母亲带她到儿童医院内分泌科门诊就诊，母亲诉患儿近3个月乳房进行性增大，身高增长加速，目前没有阴毛、腋毛出现，没有月经来潮，否认有外源性激素摄入史。患儿近期身体状况良好，精神、食纳正常，大小便正常。
既往史、个人史：无特殊。
家族史：无特殊，父亲身高179 cm，母亲身高166 cm。
查体：身高132.8 cm，体重31.2 kg，神志清，精神反应好，呼吸平稳，全身皮肤未见咖啡斑，无痤疮。心肺腹查体未见异常。双乳B2期，外阴女幼童状，未见阴毛。
辅助检查：骨龄提示10岁，B超提示子宫23 mm×15 mm×18 mm，右侧卵巢33 mm×15 mm，左侧卵巢30 mm×11 mm，见数枚直径＞4 mm卵泡。促黄体素释放素（LHRH）激发试验结果见表8-5-1。
表8-5-1 患儿LHRH激发试验结果
甲胎蛋白（AFP）、人绒毛膜促性腺激素（HCG）、癌胚抗原（CEA）、甲功三项正常，垂体MRI提示垂体下丘脑未见明显异常。
诊断：特发性中枢性性早熟。
治疗：每28天注射1次促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）。
◎概述
性早熟定义为女孩在8周岁以前、男孩在9周岁以前出现第二性征，或者女孩在10周岁之前出现月经。性早熟女孩较多见，男女比例约为1∶4，其发病率为1/10 000～1/5 000。第二性征包括乳房发育、阴毛和腋毛出现、睾丸增大、阴茎增长、变声、胡须出现等，另外外阴分泌物、痤疮出现也经常与青春期发育相关。
◎病理生理和发病机制
1.下丘脑-垂体-性腺轴功能
人类从胎儿期、婴儿期、儿童期、青春期直至完全的性成熟成长过程中生殖系统的发育和功能受下丘脑-垂体-性腺轴（hypothalamic-pituitary-gonadal axis，HPGA）的启动和调控。中枢下丘脑以脉冲形式分泌促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH），刺激垂体前叶分泌促性腺激素（Gn），即LH和FSH，促进卵巢和睾丸发育，其分别分泌雌二醇和睾酮。青春期前阶段，中枢神经系统内在的抑制机制和性激素的负反馈作用使下丘脑-垂体-性腺轴保持抑制状态，处于低水平；当青春发育启动后，低水平的性激素不足以发挥抑制作用，从而使下丘脑GnRH冲动源激活，GnRH脉冲分泌频率和峰值明显增加，刺激垂体LH和FSH分泌的频率和幅度亦增加，随后性激素分泌也增多，第二性征出现和性器官发育。
2.青春发育的生理过程
一般女孩青春发育首先表现为乳房发育，继而阴毛和外生殖器发育，出现月经初潮和腋毛发育。女孩从乳房开始增大到初潮平均历时2～2.5年。男孩青春发育首先表现为睾丸增大，继而阴茎增长、增粗，出现阴毛、腋毛及声音低沉、胡须生长、遗精等，从睾丸增大到遗精出现平均历时3年。各种性征从开始出现到发育成熟一般需要2～5年。
正常青春发育进程可分为5期（Tanner分期）：Ⅰ期为青春发育前期，Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期分别为青春发育早期、中期和晚期，Ⅴ期为成人期。男女性征发育分期见表8-5-2。
表8-5-2 性发育过程分期（Tanner）
3.性早熟的发病机制
儿童中枢性性早熟发病机制复杂，目前尚未完全阐明，与神经内分泌功能密切相关。下丘脑GnRH脉冲频率与幅度增加是人体进入青春发育的重要标志，各种原因导致下丘脑-垂体-性腺轴提前兴奋，GnRH脉冲释放明显增强而导致中枢性性早熟。基因调控是青春期启动的重要原因，目前的临床研究发现，KISS1基因的功能获得性突变、KISS1R即GPR54基因的功能丧失性突变、MKRN3环指印迹基因的功能丧失性突变以及DLK1印迹基因的功能丧失性突变均是中枢性性早熟重要的单基因致病原因。KISS1基因是一种肿瘤转移抑制基因，KISS1R基因编码1个G蛋白偶联受体，该受体与其配体Kisspeptin形成GnRH分泌的兴奋性神经调节系统。它们在下丘脑-垂体-性腺轴的上游发挥作用。MKRN3基因是一种母系印迹基因，DLK1基因是一种调节细胞生长的基因，它们在下丘脑-垂体-性腺轴的下游发挥作用。除了遗传因素以外，性早熟的发生还涉及环境（包括营养、经济、社会）等因素，此外环境污染物问题可能与此也相关，即一些非甾体类激素样物质影响相关激素身体的敏感性，由此干扰性腺功能。
◎临床分类
性早熟按照下丘脑-垂体-性腺轴功能是否提前启动分为中枢性性早熟（central precocious puberty，CPP，又称为GnRH依赖性、真性、完全性性早熟）、外周性性早熟（peripheral precocious puberty，亦称非GnRH依赖性、假性性早熟）以及不完全性性早熟（又称为部分性性早熟、青春期发育变异型）。
（1）中枢性性早熟：指下丘脑-垂体-性腺轴功能提前激活，导致性腺发育和功能成熟，与正常青春发育成熟机制完全一致，并可具有一定生育能力。中枢性性早熟主要包括继发于中枢神经系统各种器质性病变的中枢性性早熟和特发性中枢性性早熟（idiopathic central precocious puberty，ICPP）两大类。ICPP是指经检查未发现患儿提前启动青春发育器质性病因的性早熟，此类型以女孩居多，占女孩中枢性性早熟的80%～90%，亦是中枢性性早熟中最常见的类型；继发性性早熟以男孩居多，约占男孩性早熟的60%。
（2）外周性性早熟：不受控于下丘脑-垂体-性腺轴功能所致的性发育，有性激素水平的升高，并促使性征提前发育，但无生育能力。
（3）不完全性性早熟：指单纯性乳房早发育、单纯性阴毛早发育和单纯性早初潮。此外，提前出现的性征与其真实性别相一致者称为同性性早熟，反之称为异性性早熟。
◎病因
（1）中枢性性早熟：病因包括特发性及非特发性。非特发性病因中最常见的是下丘脑垂体病变，如松果体病、感染、外伤、头颅化疗或放疗等。一些颅内先天畸形，如脑积水、蛛网膜囊肿、中隔-视中隔发育不全、鞍上囊肿等，也可引起中枢性性早熟。其他病因包括原发性甲状腺功能减低、分泌LH的腺瘤等。
（2）外周性性早熟：病因包括肾上腺疾病（先天性肾上腺皮质增生症、肾上腺瘤、肾上腺癌）、自律性卵巢囊肿、卵巢颗粒-卵泡膜细胞瘤、畸胎瘤、睾丸间质细胞瘤、外源性激素摄入（含雌激素的药物、食物、化妆品等）、McCune-Albright综合征。
◎临床表现
中枢性性早熟的临床特点是提前出现的性征发育与正常青春发育程序相似，但是临床变异较大，症状发展快慢不一。女孩首先表现为乳房发育，乳头增大，乳晕增大，然后乳房进一步明显增大，乳晕、乳头着色；皮下脂肪增多，出现女性体型；约在乳房发育后一年出现阴毛，腋毛则更迟，常在初潮后出现；大、小阴唇增大，色素沉着，阴道出现白色分泌物；子宫、卵巢增大，可有成熟性排卵和月经。男孩首先表现为睾丸增大（容积≥4 mL），阴囊皮肤皱褶增加，色素加深，阴茎增长、增粗；阴毛、腋毛、胡须生长；声音变低沉；精子生成；肌肉容量增加，皮下脂肪减少。此外，由于过早发育引起患儿生长加速，骨成熟加速，骨龄超过实际年龄而骨骺提前闭合，患儿的终身高可受到影响；由于第二性征过早发育及性成熟，可能带来相应的心理问题或社会行为异常。颅内肿瘤所致者在病程早期常仅有性早熟表现，后期开始出现颅内压增高，有头痛、呕吐、视野缺损等神经系统症状和体征。外周性性早熟临床表现有第二性征出现，性发育过程常与上述规律迥异，但非青春期发动，一般无性腺增大，与下丘脑-垂体-性腺轴的活动无关，而与内源性或外源性性激素水平升高有关。
◎辅助检查(https://www.daowen.com)
1.骨龄测定
可拍摄左手和腕部X线正位片，用GP（Greulich-Pyle）图谱法或TW2或TW3法判断骨骼发育是否超前。
2.B超检查
可根据临床需要，选择检测女孩子宫、卵巢发育情况，可以观察子宫和卵巢大小，卵巢内卵泡数目和大小，卵巢有无囊肿和肿瘤；可以观察男孩睾丸大小和有无肿瘤，肾上腺有无增粗或肿瘤。
3.MRI或CT检查
对怀疑有脑肿瘤和肾上腺皮质病变患儿应该选择进行脑部或腹部扫描，对确诊中枢性性早熟的小年龄女孩和所有男孩均应该做头颅MRI检查，以排除占位性病变。
4.内分泌激素检测
内分泌激素检测包括测定FSH、LH、雌二醇、睾酮、17-羟孕酮基础值。如果第二性征已达青春中期程度，血清LH基础值可以作为初筛，如＞5.0 IU/L，即可确定其性腺轴已发动；血雌二醇或睾酮明显升高部分可见于性腺肿瘤；典型先天性肾上腺皮质增生症患儿血清17-羟孕酮明显升高。检测血甲状腺激素判断有无原发性甲状腺功能减退症。
5.GnRH激发试验
GnRH激发试验亦称LHRH激发试验，是诊断中枢性性早熟的“金标准”，也是鉴别中枢性性早熟和外周性性早熟的重要依据，但是临床上由于各种因素影响，不能单纯依据GnRH激发试验结果进行判断。试验中一般采用静脉内注射LHRH（戈那瑞林），所用剂量为2.5μg/kg，最大剂量为100μg，于注射前（基础值）和注射后30、60、90、120分钟分别采血测血清LH和FSH水平，当采用免疫化学发光法（ICMA）检测示LH峰值≥5.0 U/L同时LH峰值/FSH峰值≥0.6时，考虑性腺轴已经启动。
6.肿瘤指标
β-HCG和AFP应当纳入基本筛查，是诊断分泌HCG生殖细胞的重要线索。
◎鉴别诊断
中枢性性早熟需要和以下情况鉴别。
1.单纯性乳房早发育
单纯性乳房早发育是女孩不完全性性早熟的特殊表现，起病年龄小，常低于2岁，乳腺仅轻度发育，常呈周期性变化，不伴有生长加速和骨龄提前，血清雌二醇和FSH基础值常轻度增高，GnRH激发试验中以FSH峰值升高为主。由于本病部分患儿可逐步演变为真性性早熟，故应该重视和随访女孩乳房早发育的发生发展过程。
2.单纯性阴毛早发育
单纯性阴毛早发育属于不完全性性早熟的特殊类型，两性均可以发病，好发于6岁左右，除阴毛发育外还可伴有腋毛发育，但是无副性征出现，无性腺发育，也不发生男性化。部分患儿可有明显生长加速和骨龄提前，常有家族史，可能与肾上腺功能早现、过早分泌大量雄激素有关。
3.外周性性早熟
误服含有性激素的药物或食物是导致儿童外周性性早熟的常见原因。女孩可有不规则阴道出血，且与乳房发育不相称，应该详细询问病史和随访加以确诊。当男孩出现性征发育而睾丸容积仍然与其年龄相称时，应考虑先天性肾上腺皮质增生症、肾上腺肿瘤等。单侧睾丸或卵巢增大者需要排除性腺肿瘤可能性。
4.McCune-Albright综合征
本症是G蛋白α亚基基因突变，刺激cAMP分泌增加引起，可激活多种内分泌激素受体。患儿除性早熟征象外，尚伴有皮肤咖啡色素斑和骨纤维发育不良，偶见卵巢囊肿。少数患儿可能伴有甲状腺功能亢进或库欣（Cushing）综合征。
◎治疗
1.病因治疗
对于继发性中枢性性早熟，应强调同时进行病因治疗。对于有中枢神经系统病变的中枢性性早熟可考虑手术或放疗，如鞍区肿瘤，特别是出现神经系统症状的肿瘤，多需要手术；但是对于非进行性损害的颅内肿瘤或先天遗传，如下丘脑错构瘤或蛛网膜囊肿等，则宜谨慎处理。
2.GnRHa治疗
此类药物是将GnRH（10肽）分子结构中第六位甘氨酸置换为D-色氨酸、D-丝氨酸或D-组氨酸等长效合成激素。该类药物原理是利用下丘脑激素类似物竞争性抑制自身分泌的GnRH，减少垂体促性腺激素分泌。由于本药可延缓骨骺愈合，因此尽早使用可改善成人期终身高。
◎诊治要点
性早熟定义为男孩9周岁以前、女孩8周岁以前出现第二性征。第二性征包括乳房发育、阴毛和腋毛出现、睾丸增大、阴茎增长、变声、胡须出现等，另外外阴分泌物、痤疮出现也经常与青春期发育相关。根据此定义，该患儿6岁8月出现乳房发育，故性早熟诊断明确。接下来需要鉴别为哪种类型性早熟。根据学习我们已经知道了性早熟分为中枢性性早熟、外周性性早熟、部分性性早熟（青春期变异）。在病史询问及查体中需要提取鉴别诊断所需信息，如中枢性性早熟及外周性性早熟可伴随身高增长加速，部分性性早熟一般不伴有身高增长加速，故需要询问有无合并身高增长加速。中枢性性早熟与外周性性早熟鉴别点之一就是第二性征出现的顺序是否与正常青春期进程一致，因此需要询问第二性征发育的时间及顺序。小年龄儿童出现性早熟时需要警惕外源性雌激素摄入引起的外周性性早熟，因此要询问是否有误服避孕药病史。
性早熟患儿查体需要特别关注的两处，一为身高体重，中枢性性早熟患儿多伴有生长加速，身高体重一般高于同龄儿童。二为性发育评估，根据前面的讲述我们已经知道性发育的Tanner分期，查体时Tanner分期可帮助我们评估患儿青春期进展的状况。除此之外，一些特殊体征与某些疾病相关，需要引起重视，如McCune-Albright综合征患儿皮肤可出现牛奶咖啡斑，先天性肾上腺皮质增生症患儿可出现皮肤色素沉着，口唇齿龈及指甲颜色较深，这些也需要引起医生的重视。
询问病史及查体结束后，接下来需要进行实验室检查进一步了解患儿性发育情况。骨龄检查是内分泌疾病相关的重要检查之一，骨龄的意义在于评估骨的成熟度，正常儿童骨龄与实际年龄相差1岁以内，如果相差超过2岁，需要警惕存在内分泌疾病。中枢性性早熟或外周性性早熟持续时间较久，是由于骨骺长期暴露于升高的雌激素水平中，导致骨龄提前。子宫附件B超可以直接提示患儿性腺发育状况，多个直径大于4 mm卵泡出现提示进入青春期，子宫大小受雌激素影响，即使外源性雌激素摄入导致短期雌激素水平升高，也可引起子宫体积增大。
经过门诊的一系列检查，我们已经对患儿的情况有了初步判断。患儿现6岁8月，近3个月出现乳房发育，呈进行性增大，尚无月经来潮，骨龄及子宫附件B超均大于该年龄正常范围，因此考虑为中枢性性早熟可能性大。如果患儿近期乳房有消退，骨龄及子宫附件均与年龄相符，那提示部分性性早熟（单纯性乳房早发育）可能性大。如果该患儿出现子宫明显增大，而骨龄与年龄相仿，则提示雌激素可能为近期快速升高，外周性性早熟可能性更大。当然进一步的鉴别诊断需要进行LHRH激发试验，该试验为诊断中枢性性早熟的“金标准”。患儿LHRH激发试验结果符合中枢性性早熟标准，且雌二醇有明显升高，故中枢性性早熟诊断明确。如果患儿LHRH激发试验LH、FSH均低于检测下限，雌二醇却明确升高，则提示为外周性性早熟。经过LHRH激发试验后就可以诊断患儿属于哪种类型的性早熟，接下来就需要进一步寻找病因。大部分女性中枢性性早熟均为ICPP，找不到其致病因素。但小年龄中枢性性早熟、外周性性早熟、男性性早熟多有原发性病因，根据之前所学内容，大家可知有可能的原发性病因有哪些，需要选择相应的检查予以明确。
至此，中枢性性早熟的诊断及鉴别诊断结束。患儿确诊为ICPP，接下来需要评判是否需要治疗，患儿6岁8月，现骨龄已10岁，预测成年身高受损，因此需要接受治疗。