问 题
1.目前病史及辅助检查的结果提示患儿为哪种疾病？
A.特发性矮小 B.生长激素缺乏症
C.甲状腺功能减退 D.生长激素不敏感综合征
2.该患儿在病程中还可能出现哪些激素缺乏？
A.ACTH缺乏
B.促甲状腺激素（TSH）缺乏
C.黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）缺乏
D.胰岛素缺乏
问题1解析：答案B。患儿出生时为臀位产，有窒息史，每年生长速率＜5 cm，查体皮下脂肪饱满、圆脸、前额突出、下颌小，辅助检查提示骨龄落后，生长激素激发试验示生长激素峰值＜5 ng／m L，IGF-1降低，均符合生长激素缺乏症表现。生长激素不敏感综合征是由靶细胞对生长激素不敏感而导致矮身材。此类患儿临床表现可与生长激素缺乏症患儿相仿，但生长激素激发试验提示生长激素分泌正常。其原因可能为生长激素受体或生长激素结合蛋白异常，细胞内生长激素受体或生长激素受体后缺陷导致信号传导异常；IGF合成缺陷；IGF分泌缺陷。该患儿生长激素激发试验提示生长激素缺乏，因此不考虑该疾病。
问题2解析：答案ABC。患儿存在生长激素缺乏，且垂体MRI提示空泡蝶鞍，因此可能出现多种垂体激素缺乏，ACTH、TSH、LH、FSH均为垂体分泌的激素，均有可能出现分泌减少。
◎生长激素缺乏症概述
人生长激素（growth hormone，GH）是垂体前叶分泌的一种肽类激素，是人出生后促进生长的最主要激素。其分泌为脉冲式，间隔3～5小时。其分泌受下丘脑生长激素释放激素及生长激素释放抑制激素调控，还受到雌激素、睾酮、甲状腺激素等各种激素正向调控，此外焦虑、紧张等应激状态和睡眠等均可对生长激素分泌造成影响。生长激素作用非常广泛。首先，生长激素具有调控生长作用。生长激素可直接刺激骨骺生长板的前软骨细胞或生发层细胞使之分化成软骨细胞，并使这些细胞的IGF-1基因开始表达，通过自分泌和旁分泌的方式作用于分化的软骨细胞IGF-1受体上，使软骨细胞克隆扩增、肥大，形成成骨细胞，从而促使骨的生长。其次，生长激素还对蛋白质、糖、脂肪代谢起作用。生长激素可促进蛋白质合成，促进氨基酸转运入细胞，出现正氮平衡。生长激素对脂肪有降解作用，生长激素缺乏时病人皮下脂肪增多，尤其在腹部，生长激素治疗后腹部脂肪明显减少，并向外周分布。
生长激素缺乏症（growth hormone deficiency，GHD）指下丘脑-垂体前叶功能障碍造成的生长激素分泌不足引起的生长迟缓。
生长激素缺乏症根据病因可分为以下几类。
1.特发性
（1）下丘脑-垂体功能障碍：这类患儿下丘脑、垂体无明显病灶，但生长激素分泌不足，其病因不明。由下丘脑功能缺陷所造成的生长激素缺乏症远较垂体功能不足导致者多。其中，因神经递质-神经激素功能途径的缺陷，导致生长激素释放激素分泌不足而导致的身材矮小称为生长激素神经分泌功能障碍（GHND）。这类患儿的生长激素分泌功能在药物激发试验中可能表现正常。
（2）遗传性生长激素缺乏：约5%的生长激素缺乏症由遗传因素造成，称为遗传性生长激素缺乏。人生长激素基因簇是由编码基因GH1（GH-N）和CSHP1、CSH1、GH2、CSH2等基因组成的长约55 kb的DNA链。按遗传方式分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三型。
①常染色体隐性遗传Ⅰ型：ⅠA型GH1基因缺失；ⅠB型GH1及其他基因突变，生长激素释放激素受体基因变异。
②常染色体显性遗传Ⅱ型：GH1及其他基因变异。
③X连锁遗传Ⅲ型：转录因子基因缺陷，如Pit1、Pmpl、HESX-I、LHX3等基因突变。
2.获得性
获得性生长激素缺乏症多为器质性，常继发于下丘脑、垂体或颅内肿瘤、感染、细胞浸润、放射性损伤和头颅创伤等。此外，垂体的发育异常，如不发育、发育不良或空泡蝶鞍等，均可引起生长激素合成和分泌障碍。
3.暂时性
体质性生长和青春期延迟、社会心理性生长抑制、原发性甲状腺功能减退等均可造成暂时性生长激素分泌功能低下，在外界不良因素消除或原发疾病治疗后即可恢复正常。(https://www.daowen.com)
◎临床表现
特发性生长激素缺乏症多见于男孩，男女患病比例为3∶1，患儿出生时身高和体重均正常，多在1岁后出现生长速度减慢，身长落后比体重低下更为显著，身高低于同年龄、同性别正常健康儿童生长曲线第3百分位数（或低于两个标准差），身高年增长小于5 cm。患儿虽生长落后，但身体各部比例匀称。头颅呈圆形，面容幼稚，脸圆胖，皮肤细腻，头发纤细，下颌和颏部发育不良，牙齿萌出延迟且排列不整齐。骨骼发育落后，骨龄常落后于实际年龄2岁以上，但与其身高年龄相仿，骨骺融合较晚。智能发育正常。多数伴青春期发育延迟。有不同程度的糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱。表现为运动能力下降，代谢率降低，血胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白等水平升高，高密度脂蛋白水平降低，有高胰岛素血症和胰岛素抵抗。
部分生长激素缺乏症患儿同时伴有一种或多种其他垂体激素缺乏，这类患儿除生长迟缓外，尚有其他伴随症状：伴有ACTH缺乏者易发生低血糖；伴有TSH缺乏者可有食欲缺乏、活动少等轻度甲状腺功能不足的症状；伴有促性腺激素缺乏者性腺发育不全，可出现小阴茎，至青春期仍无性器官和第二性征发育。
◎实验室检查
患儿入院后除完善一般检查外，还需要评估生长激素-胰岛素样生长因子-1（GH-IGF-1）轴功能。经典的生长激素激发试验包括生理性激发试验（睡眠、运动）和药物激发试验（表8-1-1）。生理性激发试验要求一定的条件和设备：深睡眠试验必须在脑电图监测下，于睡眠的Ⅲ期或Ⅳ期采血测生长激素才能得到正确的结果；运动试验则必须达到一定的运动强度，才能产生促进生长激素分泌的作用。因此，生理性激发试验在儿童中难以获得可靠的资料。药物激发试验是借助于胰岛素、精氨酸、可乐定、胰高血糖素、左旋多巴等药物促进生长激素分泌而进行的，作用机制随药物而不同。由于任何一种激发试验都有15%的假阳性率（指生长激素分泌低下），因此必须在两项激发试验结果都不正常时，方能确诊生长激素缺乏症。目前多数主张选择作用方式不同的两种药物试验：一种抑制生长抑素的药物（胰岛素、精氨酸、吡啶斯地明）与一种兴奋生长激素释放激素的药物组合。生长激素峰值在药物激发试验过程中＜5μg/L即为生长激素完全性缺乏（GHD），介于5～10μg/L之间为部分缺乏（pGHD），＞10μg/L则属正常。
表8-1-1 经典的生长激素激发试验
IGF-1主要以蛋白结合的形式（IGFBPs）存在于血液循环中，其中以IGFBP-3为主。IGFBP-3有运送和调节IGF-1的功能，其合成也受GH-IGF-1轴的调控，因此IGF-1和IGFBP-3是检测GH-IGF-1轴功能的指标。两者分泌模式与生长激素不同，呈非脉冲式分泌，较少昼夜波动，血液循环中的水平比较稳定。两者的血清浓度随年龄增长和发育进程而增高，且与营养等因素相关，各实验室应建立自己的参考数据。
X线检查：患儿骨龄通常落后于实际年龄2年或2年以上。
垂体MRI：可清楚显示蝶鞍容积大小，垂体前、后叶大小及是否异位等，对生长激素缺乏症诊断具有重要意义。
生长激素基因诊断：对于疑似生长激素基因异常引起的矮身材，可进行基因分子水平分析。
染色体检查：对于矮小患儿具有体态发育异常者应进行核型分析，尤其是女性矮小伴青春期发育延迟者，应常规做染色体分析，排除常见的染色体疾病。
其他垂体激素检测：特发性垂体性生长激素缺乏症中约半数病例伴有其他垂体激素缺乏，而此类激素缺乏的临床表现较隐匿或渐进呈现出ACTH、TSH、LH、FSH等缺乏症状。
◎诊断
主要诊断依据：匀称性身材矮小，身高落后于同年龄、同性别正常健康儿童生长曲线第3百分位数或低于两个标准差；生长缓慢，3岁以下儿童年生长＜7 cm，3岁至青春期前年生长＜5 cm，青春期年生长＜6 cm；骨龄落后于实际年龄2年以上；两种药物生长激素激发试验，生长激素峰值均＜10μg/L；排除其他疾病影响。
◎鉴别诊断
（1）家族性矮身材：父母身高均矮，小儿身高常在第3百分位数左右，但其年生长速率＞5 cm，面容无特殊，体态大多匀称，骨龄和年龄相称，智能和性发育正常。
（2）体质性青春期延迟：多见于男孩，青春期开始发育的时间比正常儿童迟3～5年，青春期前生长缓慢，骨龄也相应落后，但身高与骨龄一致，青春期发育后其终身高正常。父母一方特别是父亲常有青春期发育延迟病史。
（3）特发性矮身材：病因不明，出生时身长和体重正常；生长速率稍慢或正常；两项生长激素激发试验，生长激素峰值≥10μg/L，IGF-1浓度正常；骨龄正常或延迟。无明显的慢性器质性疾病，无染色体异常，无心理和严重的情感障碍等。
（4）先天性卵巢发育不全综合征（Turner综合征）：女孩身材矮小时应考虑本病。本病的临床特点为身材矮小，性发育不全，具有特殊的躯体特征，包括颈短、颈蹼、肘外翻、后发际低、乳距宽、色素痣等。典型的Turner综合征与生长激素缺乏症不难区别，但嵌合型或等臂染色体所致者因症状不典型，应行染色体核型分析以鉴别。
（5）先天性甲状腺功能减退症：该症除有生长发育落后、骨龄明显落后外，还有基础代谢率低、智能低下等特点，故不难与生长激素缺乏症区别。但有些晚发病例症状不明显，需要借助血甲状腺素降低、TSH升高等指标鉴别。
（6）骨骼发育障碍：各种骨、软骨发育不全等，均有特殊的面容和体态，可选择进行骨骼X线片检查或基因分析以鉴别。
（7）其他内分泌代谢病引起的生长落后：先天性肾上腺皮质增生症、性早熟、皮质醇增多症、黏多糖病、糖原贮积症等各有其特殊临床表现，易于鉴别。