二、病因
复发性流产病因复杂，主要包括染色体异常、子宫解剖异常、感染因素、内分泌异常、血栓前状态、免疫紊乱等。其中40%～60%患者病因不明，临床上称为“原因不明性复发性流产”。近年来的研究表明，原因不明的复发性流产大部分与免疫功能异常有关。
（一）染色体因素
染色体异常是早期复发性流产的主要原因，包括患者夫妇染色体异常和胚胎染色体异常。流产物常为空孕囊或结构异常的胚胎。
1.夫妇染色体异常
正常人群中染色体异常的发生率为0.5%，复发性流产患者夫妇一方出现染色体异常的发生率为2%～8%，其中女方染色体异常发生率高于男方2倍。常见的夫妇染色体异常有平衡易位，其中相互易位最多，约占65%，其次为罗伯逊易位，约占35%。由于平衡易位携带者自身无明显的遗传物质丢失，所以表型正常。但在生育下一代时，其生殖细胞在减数分裂过程中会产生遗传不平衡的配子，由于破坏了基因之间的平衡，引起胚胎发育障碍，造成流产。遗传学统计，若夫妇一方为平衡异位，下一次妊娠时，胚胎染色体正常者占1/18，携带者占1/18，其余均不正常。
2.胚胎染色体异常
据统计，46%～54%的自然流产与胚胎染色体相关。流产发生时间越早，胚胎染色体异常的发生率越高，在早期流产中胚胎染色体异常约占53%，晚期流产中约占36%。胚胎染色体异常包括数目异常和结构异常，以数目异常多见。数目异常包括染色体三体、X单体和常染色体单体等。结构异常主要是染色体易位、嵌合体等，染色体倒置缺失和重叠也有报道。近年来，在动物研究中发现，有一些单基因突变可以直接导致胚胎死亡，这类基因也称“致死基因”。
（二）子宫解剖结构异常
子宫解剖异常导致的复发性流产占12%～15%，包括各种子宫先天畸形、宫腔粘连、子宫肌瘤或子宫腺肌病及宫颈功能不全等疾病。这些因素导致的复发性流产大多为晚期流产（常发生于13孕周后）或早产，流产时胚胎组织比较新鲜。若相关解剖结构异常未得到纠正，流产的复发率较高。
1.子宫畸形
子宫畸形的种类多，与流产相关的主要有纵隔子宫、双角子宫、单角子宫及子宫发育不良。在众多的子宫畸形中，以纵隔子宫最常见，约为75%，也最易致生育失败，妊娠流产率为26%～94%。纵隔子宫是双侧副中肾管融合后，纵隔吸收的某一过程受阻所致。纵隔黏膜血管呈放射状，血液供给不足，孕卵着床于纵隔，结缔组织可造成蜕膜与胎盘形成不良引起流产。纵隔肌纤维多，不协调地收缩也可引起流产。纵隔子宫可伴有宫颈肌肉与结缔组织比例失衡，使宫颈功能不全的发生率高，增加晚期流产或早产的机会。此外，纵隔子宫的雌、孕激素受体缺乏，易引起子宫收缩。
双角子宫是两侧副中肾管未完全融合所致。双侧部分或完全分离的内膜腔连于一个宫颈。双角子宫约占子宫发育异常的25%。按Buttram分类，在宫颈内口处分开为完全双角子宫；在宫颈内口之上任何部位分开为不全双角子宫。子宫双角距宫颈内口远近不一，双角分离的程度也不相同。双侧宫角之间有位置不同的交通。双角子宫妊娠结局较差，流产率28%～61%，早产率14%～30%。
单角子宫是因一侧副中肾管未发育而成，占子宫发育异常的1%～2%。单角子宫多位于右侧，原因不明。65%单角子宫合并残角子宫。单角子宫只有一侧子宫动脉，血液供应不足，内膜受体缺乏；发育不良的子宫腔狭小，妊娠后宫腔压力大，易发生中孕期流产及早产，流产率为21%～48%，较双角子宫与纵隔子宫流产率低。
2.宫腔粘连（IUA）
宫腔粘连（IUA）是指子宫腔相互粘连，见于各种原因所致的子宫内膜和肌层损伤。临床表现为月经减少，甚至闭经及流产、不孕等症状。正常情况下，子宫腔的前后壁紧贴，因内膜完整，不会发生粘连。月经时，子宫内膜功能层剥脱，基底层仍保持完整，也不会发生粘连。任何创伤引起子宫内膜基底层脱落和损伤均可致子宫壁相互黏着形成粘连。导致损伤的因素有：①物理或化学因素对内膜的直接损伤（吸宫术、刮宫术、电切、电凝、微波、激光、热球、冷冻、射频、化学腐蚀等）；②子宫内膜结核；③子宫血管的结扎、栓塞；④盆腔放射治疗。其中，以器械对内膜直接损伤引起的宫腔粘连最常见。重度宫腔粘连常导致不孕，轻、中度宫腔粘连与流产的关系密切，可能与宫腔变形、内膜受损、血液供给不足、蜕膜与胎盘形成不良和宫腔狭小有关。
3.宫颈功能不全
宫颈功能不全是先天或后天性宫颈内口形态、结构和功能异常引起非分娩状态下宫颈病理性扩张的现象，是引起晚期复发性流产、早产的重要原因。妊娠妇女宫颈功能不全的发生率为0.05%～0.8%，初产妇少见，多见于经产妇。发病原因包括以下几点。
（1）分娩损伤：自然分娩、助产或剖宫产术时都可能造成宫颈内口损伤，如急产、巨大儿、子宫口未开全行臀位牵引术、产钳术等。有研究发现，宫口开大5 cm以上行剖宫产术时，子宫下段切口低有可能对宫颈功能造成影响，建议胎头下降宫口开大行剖宫产术时，下段切口的位置稍高为宜。中期引产时由于宫颈不成熟，弹性差，当宫缩过强时，容易造成宫颈损伤。
（2）人工流产时扩张宫颈粗暴。早孕人工流产时，应该按照扩宫棒的标号，由细到粗轻柔地逐渐扩张，否则容易损伤宫颈，造成创伤性宫颈功能不全。
（3）宫颈锥切术后。宫颈锥切术后是否引起宫颈功能不全，与锥切术后颈管的长短有关。
（4）宫颈发育不良。先天性宫颈发育不良，宫颈的胶原纤维减少，胶原/平滑肌的比率降低，致使宫颈维持宫内妊娠物的能力降低。有研究认为，孕期服用己烯雌酚的孕妇所生女婴发生宫颈功能不全的比例高，可能与己烯雌酚通过胎盘，影响宫颈胶原纤维的构成有关。
4.子宫肌瘤
并不一定都引起流产，主要受肌瘤大小和位置的共同影响。有时肌瘤较大的也能正常妊娠和分娩，但有时肌瘤很小却能引起不孕或流产。肌瘤导致流产的机制包括：肌瘤使宫腔变形、刺激子宫肌肉的收缩；肌壁间肌瘤影响子宫内膜基底层的血供，子宫内膜血循环障碍可导致内膜组织成熟障碍、内膜增生、糜烂，从而影响孕卵着床发育；黏膜下肌瘤有出血、糜烂甚至坏死，可引起月经过多，影响孕卵着床。
（三）感染因素
女性生殖道多种病原体感染均可引起自然流产。能引起复发性流产的病原体往往持续存在于生殖道，但很少产生症状，这些病原体能直接或间接导致胚胎死亡。生殖道逆行感染一般发生在妊娠12周以前。常见的病原体有支原体、衣原体、弓形虫、淋球菌、单纯疱疹病毒、风疹病毒、巨细胞病毒等。
解脲支原体和人型支原体是生殖道感染的常见病原体，主要通过性传播。当解脲支原体感染宫内胚胎和羊膜时，解脲支原体产生的磷脂酶A、磷脂酶C，使细胞膜中游离的花生四烯酸释放，而后者是合成前列腺素的必需前提物质，引起宫缩，导致流产。解脲支原体能在妊娠全过程定位于滋养细胞内增生，并可诱发相应细胞结构的改变，以至于干扰胎儿的正常发育。巨细胞病毒（CMV）和疱疹病毒（HSV）可引起早期胚胎组织染色体着丝粒点结构畸变和染色体数目变异，染色体着丝粒点结构和染色体数目变异之间具有相关性，即若染色体着丝粒点畸变率增高，染色体数目变异也随之增多，而染色体畸变是引起胚胎异常的主要原因。若育龄女性在孕前或孕早期感染上述病毒，可导致早期胚胎组织细胞染色体分裂异常，从而引起流产。此外，解脲支原体及沙眼衣原体感染会影响男方精液质量，与习惯性流产的发生有一定的相关性。
（四）内分泌异常
内分泌异常所致的复发性流产占12%～15%，主要为妇科内分泌异常，如黄体功能不全、多囊卵巢综合征、高催乳素血症等，严重的内科内分泌紊乱也可导致流产，如糖尿病、甲状腺功能亢进或甲状腺功能减低等。
1.黄体功能不全
在内分泌异常所致复发性流产中，黄体功能不全发生率占20%～60%。黄体中期黄体酮值低于28.62 nmol/L，或子宫内膜活检与月经时间不同步，相差2 d以上，即可诊断为黄体功能不全。黄体酮分泌不足可引起妊娠蜕膜反应不良，影响孕卵着床发育，导致流产。
2.多囊卵巢综合征（PCOS）(https://www.daowen.com)
在内分泌异常所致复发性流产中，多囊卵巢综合征的发生率高达58%，其中有56%的患者呈黄体生成素（LH）高分泌状态。多囊卵巢综合征是一种发病多因性、临床表现呈多态性的内分泌综合征，其主要内分泌特征包括雄激素过高、LH升高、促性腺激素比例失常及胰岛素抵抗等，这些内分泌异常，尤其是雄激素和LH升高，会导致卵子和子宫内膜异常，影响胚胎着床而导致流产。
3.高催乳素血症
高水平的催乳素可直接抑制黄体颗粒细胞增生及功能，使黄体期缩短，黄体酮分泌不足。高催乳素血症还会影响子宫局部催乳素（PRL）水平，影响胚胎发育，造成流产。
4.甲状腺功能紊乱
甲状腺功能亢进或低下均可引起流产，抗甲状腺抗体被认为是流产风险增高的标志物。甲状腺功能紊乱常伴有生殖内分泌异常，如排卵障碍和黄体功能不足；早期妊娠代谢对甲状腺激素的需求增加。因此，甲状腺功能紊乱可能会导致流产。
5.糖尿病
可以引起血管病变，导致子宫内膜血运不良，使胚胎发育受阻，有资料表明，显性糖尿病自然流产率较正常人增加3倍，胰岛素依赖型糖尿病复发性流产率约为30%。
（五）血栓前状态
血栓前状态（PTS）是指多种因素引起的止血、凝血、抗凝和纤溶系统功能失调或障碍的一种病理过程。病理生理学表明，血栓形成是在血管内皮细胞、血小板、凝血、抗凝、纤溶系统及血液流变学等多种因素改变的综合作用下发生的，这些因素的变化都可以导致血栓形成。不同原因血栓前状态的具体作用环节不同，但最终都可引起凝血功能的异常增高和纤溶功能的降低，形成高凝状态。血液高凝状态可能导致子宫胎盘部位血流状态改变，局部组织易形成微血栓，形成胎盘纤维沉着、胎盘梗死灶，从而引起胚胎缺血缺氧，最终导致胚胎发育不良或流产。
根据病因不同，目前主要把血栓前状态分为遗传性和获得性两类。前者是由于凝血、抗凝和纤溶有关的基因突变造成，如凝血因子Ⅴ突变，活化蛋白C抵抗（APCR），凝血酶原基因突变，蛋白C缺陷症、蛋白S缺陷症等；后者主要是抗磷脂抗体综合征（APS）、获得性高同型半胱氨酸血症及机体存在各种引起血液高凝状态的疾病等。
1.遗传性血栓前状态
（1）活化蛋白C抵抗（APCR）：活化的蛋白C是一种丝氨酸蛋白酶，是凝血因子Ⅴa及Ⅶa的生理性抑制因子。APCR是由于活化的蛋白C无法有效地水解、灭活Ⅴa、Ⅶa，使得凝血酶原复合物、凝血酶生成增多，从而造成体内高凝状态。
（2）凝血因子Ⅴ基因突变：是一种常染色体显性遗传病。此突变能削弱人体自身抗凝系统，产生活化蛋白C抵抗。正常凝血机制下，活化蛋白C裂解凝血因子Ⅴ，当因子Ⅴ突变，其对活化蛋白C反应降低，裂解受到抑制，导致血栓形成倾向。
（3）凝血酶原基因突变：也是一种常染色体显性遗传病，此种变异导致血循环中凝血酶原水平增高1.5～2倍，血栓栓塞危险性增大。
（4）蛋白C缺陷症和蛋白S缺陷症：两种均为常染色体显性遗传。蛋白C是肝合成的维生素K依赖性丝氨酸蛋白酶抑制物，凝血酶及胰蛋白酶均可激活蛋白C，激活的蛋白C称为活化蛋白C，具有抗凝和促纤溶作用。蛋白C缺陷提示凝血活性增强，纤溶活性降低，是血栓形成的原因之一。蛋白S是活化蛋白C发挥抗凝作用的一个重要辅因子，加速活化蛋白C灭活因子Ⅴa、Ⅶa。蛋白S缺陷同样造成血栓形成倾向。
2.获得性血栓前状态
（1）抗磷脂抗体综合征（APS）目前认为，抗磷脂抗体（APA）引起血栓形成可能有以下途径：①通过与β2糖化蛋白1结合干扰其抗凝功能；②阻止前列环素的合成，使血栓素/前列环素比值失调，引起全身和胎盘血管的痉挛缺血，血栓形成；③增加血小板活性因子合成，促进血小板聚集，加速血栓的形成；④活化的蛋白C可降解某些凝血因子起到抗凝作用，而APA可以通过抑制蛋白C的活性导致血栓形成；⑤干扰纤溶酶原激活药的释放，抑制纤溶酶原向纤溶酶转化，引起纤维蛋白聚集。
（2）获得性高同型半胱氨酸血症：最常见的原因是食物中缺乏同型半胱氨酸代谢中必需的辅助因子，如叶酸、维生素B6或维生素B12。
（六）免疫紊乱
近年生殖免疫研究表明，复发性流产的病因50%～60%与免疫紊乱有关。随着对免疫性复发流产机制的研究和治疗的发展，目前治疗成功率已超过90%。关于免疫性流产的分类，一般可分为自身免疫型和同种免疫型两类。
1.自身免疫型复发性流产
自身免疫病型复发性流产可以被看作是一种自身免疫性疾病，其主要依据为复发性流产患者体内可以检出自身抗体。主要见于抗磷脂抗体综合征、系统性红斑狼疮、干燥综合征三种疾病，常见的自身抗体为与其相关的三种自身抗体：抗磷脂抗体（ACL）、抗核抗体（ANA）、抗可提取性核抗原（ENA）。目前，对于抗磷脂抗体与复发性流产关系的研究最为深入。作为自身抗体，抗磷脂抗体也是导致血栓前状态从而引起复发性流产的主要原因。
另外，其他自身抗体的形成也与复发性流产相关。母儿血型不合时，穿越胎盘屏障的胎儿红细胞可使母体致敏，产生相应抗体。异常增高的血型抗体作用于滋养层细胞，或通过胎盘进入胎儿体内，导致胎儿、胎盘多器官组织细胞损伤，从而导致自然流产；透明带抗体是不孕症的重要原因之一，也可导致复发性流产。由于抗透明带抗体可损伤含透明带的孕卵，着床后的孕卵因前期损伤不能正常发育，从而导致自然流产；正常情况下，精浆及精子内都存在强有力的免疫抑制因子。当免疫抑制作用不足或缺陷时，母体产生抗精子抗体，后者可活化巨噬细胞等免疫活性细胞，破坏受精后的早期胚胎发育，导致早期自然流产。
2.同种免疫型复发性流产
同种免疫型复发性流产指母体对胚胎的父系抗原识别发生异常，从而产生免疫低反应性，导致母体封闭抗体或（和）保护性抗体缺乏，产生细胞免疫及体液免疫异常，使得胚胎遭受免疫系统的攻击而造成流产。现代生殖免疫学认为，由于胎儿1/2基因来源于父系，故可认为正常妊娠是一种成功的半同种移植。母体免疫系统对胚胎之父系抗原（相对于母体来说是外来抗原）识别所产生的反应是免疫营养和免疫防护而非免疫攻击，表现为一种特殊类型的外周免疫耐受，即妊娠免疫耐受，孕期产生适当的封闭抗体和保护性抗体，可使胚胎免遭排斥，使妊娠可以继续。
同种免疫型复发性流产主要呈现封闭抗体缺乏。正常孕产妇血清中的封闭抗体主要是针对胚胎表面人类白细胞抗原（HLA）及主要表达于滋养层细胞的滋养细胞淋巴细胞交叉反应抗原（TLX）而产生的，可通过与相应抗原结合而防止胚胎父系抗原被母体免疫系统识别和杀伤，从而维持正常妊娠。正常妊娠时，合体滋养层细胞的TLX可进入母体，刺激母体产生针对TLX抗原的封闭抗体，后者可与滋养细胞表面TLX抗原结合，使胎儿胎盘免受母体免疫系统攻击。如TLX在滋养细胞与母体相容性高，不足以刺激母体产生保护性封闭抗体，最终可导致自然流产。
（七）其他女性相关因素
除了上文所述6种复发性流产相关原因外，复发性流产还受许多其他因素的影响：①环境中的不良因素，如有害化学物质的过多接触、放射线的过量暴露、严重的噪声和振动等；②不良心理因素，如妇女精神紧张，抑郁程度高，消极情绪严重，情感控制能力低，对再次妊娠产生恐惧感、紧张、悲伤等不良心理刺激通过神经内分泌激素系统，使内环境改变，可影响胚胎的正常发育；③过重的体力劳动，酗酒、吸烟、吸毒等不良嗜好。
（八）男性因素
对于复发性流产的研究，目前主要集中在女性方面。这种集中于流产女性患者的病因筛查模式可能会忽略患者丈夫的遗传学因素。由于男性配子基因内容占据胚胎的一半，复发性流产可能存在男性因素。主要包括：男性染色体因素、精子因素、男性年龄、外部暴露因素等方面。目前研究较多的是男性染色体核型的异常。