宫颈上皮内瘤变
宫颈上皮内瘤变（CIN）是一组与宫颈浸润癌密切相关的癌前病变，它反映宫颈癌发生发展中的连续过程。1968年Richart指出所有不典型增生都有进展的潜能，现在已知多数CINⅠ病变如果不治疗也会自然消退，因此宫颈癌前病变至发展成宫颈癌是一个较为长时间的过程，大约是10年，关键是进行筛查，及时恰当地处理，治愈率几乎达100%。为此，美国阴道镜和宫颈病理学会（ASCCP）于2001年专门举行研讨会制定了有关组织学诊断CIN的治疗指南，经过2年的临床实践，于2003年7月公开发表，为我们临床处理CIN提供了指导。
（一）概念和范畴
1.宫颈不典型增生
宫颈癌前病变的概念可追溯到19世纪末，人们在浸润癌旁的组织切片中发现非浸润性异形上皮区域。1932年介绍了原位癌的名词（CIS），指未分化的癌变细胞累及上皮全层但未突破基底膜的病变。其后又报告了 CIS和宫颈浸润癌的关系。19世纪50年代末介绍了不典型增生的名称，不典型增生细胞既具有异型性又有双向分化的可能性。根据其异型程度和上皮累及范围，宫颈不典型增生分为轻、中、重三度（或三级）。在此后的很多年，宫颈癌前病变就以不同级别的不典型增生和原位癌来报告。
2.宫颈上皮内瘤变（CIN）
在对大量发生病变的妇女进行随访过程中，人们发现组织学分级与病变进展有直接的关系。这种观察得到一个病变连续发展的过程，即正常上皮-上皮癌前病变-浸润癌。CIN分为CIN Ⅰ、CINⅡ、CINⅢ。CINⅠ级相当于极轻度和轻度不典型增生；CINⅡ级相当于中度不典型增生；CINⅢ级相当于重度不典型增生和原位癌。
（二）诊断问题
宫颈病变的检查和确定，包括临床物理学检查（视诊、触诊）、细胞学（传统的宫颈抹片及镜检）、CCT、TCT、阴道镜检，活体组织采取和病理组织学诊断，及必要的实验室PCR DNA检测分析等。
1.宫颈刮片细胞学检查
宫颈刮片细胞学检查为最简单的宫颈病变的检查方法。国外不同作者报道的细胞学检查诊断CIN和早期宫颈癌的准确率差异很大（67%～92.6%），而细胞学检出CIN的假阴性10%～35%，甚至达50%。单一细胞学约有30%的CIN被漏诊。取材是影响细胞学涂片质量和诊断的关键。应在宫颈外口鳞- 柱交界处取材，绝经后妇女或局部治疗后的患者，要重视宫颈管部位的取材，如临床怀疑者，可重复涂片，亦有主张所有细胞学检查为ASCUS和AGCUS的妇女可直接接受阴道镜检查，而 LSIL、HSIL则必须进行阴道镜检。90年代以来，随着细胞学制片技术的革命，出现了膜式液基薄层细胞制片技术（TCT）。采用计算机辅助阅片技术应用子宫颈的细胞学检查，使阳性率提高、漏诊率降低。
2.阴道镜检查
宫颈刮片细胞学检查异常者，应在阴道镜检查下，从视觉和组织学上确定宫颈和下生殖道的状况，全面观察鳞状细胞交界（SCJ）和移行带（TZ），评定病变，确定并采取活体组织，做出组织学诊断，为进一步处理提供依据。阴道镜检查的优点：迅速辨别肉眼看不见的宫颈病变；可以提高定位活检的准确率；与细胞学合用显著提高CIN和宫颈癌的早期诊断率。但是阴道镜检查不能观察和鉴别宫颈管内的病变，又比较昂贵，因此尚不能作为首选的普查方法在临床上应用。
3.宫颈活检、颈管诊刮活组织检查
宫颈活检、颈管诊刮活组织检查是确诊CIN和宫颈癌最可靠的方法，它们的意义和评价亦有所不同：宫颈活检应在阴道镜下进行，事先做碘试验，选择病变最重的部位取材；病变是多象限的，主张做多点活检。颈管诊刮（ECC）用于评估宫颈管内看不到的区域，以明确其有无病变或癌瘤累及颈管。
鉴于以上原因，需借助多种辅助诊断方法的联合应用方能做出CIN的诊断。另外有作者统计318例CIN几乎都采用细胞学+阴道镜（直视下多点活检）+病理的联合早诊方法，其中2/3的病例加颈管诊刮术（ECC），另11例（3.15%）LEEP治疗后诊断为CIN。术前病理与治疗后病理结果资料表明细胞学+阴道镜（镜下多点活检）+颈管刮术（ECC）+病理不失为CIN有效的联合早诊方法。
（三）宫颈上皮内瘤变治疗方法
宫颈上皮内瘤变CIN治疗方法的选择主要取决于：CIN的级别、病变范围；年龄、对生育及对生活质量的要求；是否合并持续、高危HPV感染；随诊条件等。近年，对CIN的治疗趋于保守，使CIN的治疗规范化、个体化。不管采用何种方法进行治疗，一定要对患者进行严密随访。
1.物理治疗
物理治疗基本都适用于病变小、级别低的CIN。不同治疗方法效果比较，差异无显著性，并有一个共同缺点即不能保留组织标本。
2.手术治疗
（1）宫颈锥切术：1843年，Lisfrance首次报道使用宫颈锥切术治疗宫颈病变。锥切术具有无须切除子宫、手术时间短、出血少、创伤小，术后不影响性生活并保留年轻妇女的生育能力的优点。宫颈锥切术目前包括3种：①冷刀锥切（CKC）；②宫颈环状电切术（LEEP）；③激光锥切。
过去因锥切术有较多并发症残存病灶及复发率较高，多数学者主张严格掌握锥切的适应证，对原位癌锥切治疗一直有争议。近年，随着CIN发生率的上升和宫颈癌患者的年轻化，对锥切术的指征、禁忌证、治愈率及并发症做了大量的临床研究，在强调生活质量的今天，人们更新了观念，重新认识了锥切术在CIN诊断和治疗中的临床价值，推测锥切术可用于要求保留生育功能的年轻原位癌患者。
中国协和医科大学肿瘤医院张询等取62例宫颈锥切标本，对比分析58例行CKC的CIN患者病理标本与术前多点活检的病理所见，发现CKC与术前多点活检结果完全符合者有44例（71%）；有差异者18例 （29%），其中4例术前多点活检为CINⅡ和CINⅢ，而锥切为CINⅢ和微小早期浸润癌。58例均为鳞状上皮病变，认为宫颈锥切在CIN的诊治中仍有其优势。
宫颈锥切在治疗方面的指征为：①CINⅢ级；②宫颈原位鳞癌；③宫颈原位腺癌；④Ⅰa期宫颈癌。
许多文献报道了早期浸润癌只要浸润深度不超过3 mm，且无血管淋巴间隙受累，均可以成功地用宫颈锥切进行治疗。当然，锥切并不能保证将病变部位完全切除干净，即使切缘干净的原位癌，随后进行子宫全切仍有证明为浸润性癌的报道。切缘阳性，宫颈腺体受累和病变的多中心性是锥切后病变残留或复发的决定性因素。因此，锥切的病理结果一定要注明这些决定因素的具体情况。为了避免病变的残留，应选择适当大小的锥切尺寸。总的来说，切除宽度应在病灶外0.5 cm，锥高延至颈管2～2.5 cm，锥切时要将鳞柱交界一并切除。
优点：资料显示，使用冷刀（CKC）、激光和LEEP对CINⅢ患者进行锥切治疗，总体治愈率和复发率无明显差异。CKC治疗有效率达90%～99.6%不等，术后CIN复发率与随诊时间长短、锥切标本边缘是否阴性等有关。3KC术后边缘阴性者复发率仅0.13%，而边缘阳性者复发率可达22%。
宫颈锥切手术的并发症主要包括：手术后出血；子宫穿孔或子宫颈穿孔；手术后盆腔感染；子宫颈狭窄及子宫颈功能不全。
（2）LEEP：LEEP是由Cartier1981年首创的一种新型高频电波刀宫颈环切疗法。LEEP是由电极尖端产生超高频电波，在接触身体组织瞬间，由组织本身产生阻抗，吸收此电波产生的高热，来完成各种切割止血等手术目的。既可作为宫颈病变的诊断方法也可用作治疗的手段。用LEEP进行宫颈手术，根据切除的组织不同，手术名称也有差异。通常所说的LEEP手术，就是用LEEP进行宫颈病灶的切除；而用LEEP进行宫颈移行带环形电切除，就称为LETZ手术或者称为宫颈移行带的大环形切除术（LLETZ）。用LEEP进行宫颈锥切手术就是LEEP Cone。
北京大学第一医院毕蕙等对CINⅡ～Ⅲ行LEEP手术的73例患者进行为期2～5年的随访 。对总的治愈率、病变持续存在率、1年复发率、2年时复发率进行比较，发现CINⅡ、CINⅢ在治愈率、病变持续存在率、复发率方面比较差异无显著性；3年、4年、5年均无复发。并发症的发生率为1.9%～14.1%，主要是治疗后出血，此外，也可发生感染、宫颈管粘连等。对较为严重的宫颈瘤变患者可行LETZ或用LEEP锥切，效果与冷刀锥切类似。钱德英对203例宫颈上皮内瘤变（CIN）患者进行治疗，对其疗效做回顾性分析。结论为LEEP是治疗CIN的安全有效方法，只要掌握手术指征，规范手术步骤，注意术后病理观察，可获得满意疗效。(https://www.daowen.com)
LEEP治疗宫颈病变的优点是：同时能达到诊断和治疗两个目的，而且切除组织可以送病理检查，通过检查标本边缘状况以确定是否已将病变部位完全切除，从而减少宫颈微小浸润癌的漏诊率。术中出血、术后出血、宫颈狭窄可能性小。
缺点：LEEP治疗也存在一些问题，对于CIN合并妊娠、免疫缺陷性疾病、宫颈解剖结构异常、阴道炎症等均不适合行LEEP治疗；如切除标本进行组织学检查时不易进行定位，热损伤可能会影响标本边缘组织的病理检查等。
（3）子宫切除术：传统的观点认为，子宫切除术是治疗CINⅢ和宫颈原位癌的常用方法。但近年的研究则表明子宫切除术治疗CINⅢ和宫颈原位癌存在过度治疗的问题，而宫颈锥切手术是较为合理的治疗选择。Kang等对101例仅进行LLETZ治疗、279例LLETZ后随之进行全子宫切除的CINⅢ患者进行对比研究，结果证明LLETZ和子宫全切治愈率无明显差异。针对原位癌，Kolstad等报道对238例接受子宫切除患者进行了5～25年的追踪，结果原位癌复发率为1.2%（3/238），发展为浸润癌的患者为2.1%（5/238），与单用锥切治疗相比较，差异亦无统计学意义。
因此，目前的观点认为，在宫颈上皮内瘤变治疗中，子宫切除术仅适用于：
（1）已无生育要求的中老年CINⅢ级患者。
（2）已无生育要求的CINⅢ级患者同时合并有子宫肌瘤、子宫脱垂等良性疾病。
（3）宫颈原位腺癌。
（4）镜下早期浸润癌。
（5）已完成生育的CINⅢ级患者，宫颈锥切的标本中切缘未尽者。
3.物理治疗与宫颈锥切术后处理
（1）阴道流液：术后第2天开始由阴道流出混浊液体，以后逐渐增多，并有臭味，10 d后痂皮开始成片地分散剥落，分泌物开始逐渐减少。若阴道分泌物量多，可引起阴道炎或外阴炎，应嘱患者保持会阴清洁每日冲洗外阴2次，必要时口服抗生素预防感染。
（2）阴道出血：阴道出血往往发生在2周之内。宫颈创面痂皮脱落时，有时因底部毛细血管破裂而渗血出现有血性分泌物，一般不需要特殊处理。如果附近深层痂皮剥离遇到动静脉或静脉丛或患者的血凝机制发生障碍时，可引起大量出血，这时必须立即止血处理。以局部治疗为主，宫颈创面消毒后，敷以消炎止血药，用无菌干纱布填塞压迫止血，24 h后取出；若仍有活动性出血，可再用纱布填塞。也可用明胶海绵或碘仿纱条填塞。同时可全身用药，予抗感染止血治疗。
（3）病灶残存：一般在物理治疗后6～8周时，宫颈及全部被新生的扁平上皮所覆盖，宫颈部呈整齐、光滑的形态，宫口卷入缩小。如果治疗不够深或覆盖病灶面不够大，尤其在宫口内黏膜治疗太浅，至8周后可见到在宫口周围有红色黏膜组织突出，呈息肉状或宫口外翻，或在宫颈上、下唇仍稍外翻，则表示整形还做得不够理想。对这些病理的表面应加浅层电凝，隔2～4周后再做随访1～2次，即可完全治愈。观察2～3个月后，如果认为疗效失败，就应再做宫颈细胞学检查和宫颈活检，以排除癌症，然后再改用其他物理治疗，最后达到完全治愈目的。
（4）宫颈口闭锁：某些物理治疗后，宫颈纤维结缔组织收缩，形成瘢痕，及扁平细胞的生长，可能引起宫颈外口的缩小而闭锁，有碍经血的外流，从而引起腹痛等症状。这时需要重复扩张宫口才能解决。
（5）体弱无力：可能因阴道大量流液，身体内的蛋白质及钾盐的消耗所致。因此，必须补充蛋白质（如豆浆、牛乳、蛋及肉类等）及氯化钾片剂或口服中药调补气血。
（6）下腹痛：物理治疗后，少数患者会觉得下腹部有轻微疼痛，这可能是子宫肌层收缩所致，过后就会自然消失。
（7）随访及疗效评定 术后1个月、2个月、3个月、6个月复查。若6个月内病灶完全消失，即为治愈。
4.药物治疗
治疗宫颈病变的药物大致分成3种类型。
（1）免疫调节剂，如人重组γ-干扰素、β-干扰素、口服异维A酸、咪喹莫特、伊斯卡多和干扰素等。主要针对治疗HPV病毒感染导致的宫颈尖锐湿疣、CIN合并HPV感染等。干扰素可以导致宫颈局部快速而明显的朗格汉斯细胞增加，从而导致HPV感染相关的CIN消退。
（2）重组病毒疫苗，对HPV感染细胞产生特异性细胞毒作用，从而消除HPV感染和CIN。
（3）抗感染药物，通过消除生殖道原虫，真菌和微生物而治疗与CIN有关的炎症和HPV感染等。
5.宫颈上皮内瘤变治疗方案
（1）因对于不同级别的CIN，所选择的处理方法有所不同，为此，ASCCP根据循证医学原则，对提供证据的临床资料进行分级评估，提出对选择处理方法的推荐程度术语分为。①推荐采用：是指有良好证据支持的唯一选择处理方法；②最好采用：是指在有多种方法选择时的最佳选择处理方法；③可采用：是指有证据提示选择该方法优于其他方法，或无证据倾向于任何一种处理方法选择；④不采用：是指有良好的证据反对该处理方法的选择。
（2）综上所述，尽管国外权威机构已为我们制定了CIN的处理指南，但由于我国幅员辽阔，经济发展不平衡，部分地区缺乏阴道镜检查设备或（和）技术，因此CIN具体的治疗方法应根据CIN的级别、并参考患者的年龄、生育要求、随访条件和是否存在妇科其他疾病，及医院设备和医师掌握某种技术的熟练程度等综合考虑。对于CIN的临床处理应充分遵从循证医学的原则，仔细考虑所选治疗方法对患者的益处和可能带来的并发症与损害。
6.妊娠妇女
宫颈癌筛查是产前检查的一部分，怀孕可能是妇女的第1次筛查机会。细胞学涂片异常后，孕妇会经常进行阴道镜检查直到妊娠中期。现认为妊娠期以阴道镜诊断CIN即可，而无须活检证实。如怀疑病变可能是浸润癌时，应取活检。由于常在妊娠中期进行阴道镜检查，怀疑高度CIN者可在孕28周复查，两次检查均应行细胞学和阴道镜检查。如果孕期任何一次随访中细胞学或阴道镜镜检发现病变趋于严重，应直接钳取活检。如病情稳定，可在产后2～3个月通过活检明确诊断，并给予适当处理。如果证实有微小浸润癌或CIN，且有明确的产后复查计划，可允许经阴道分娩。产后8～12周应复查再评价。产后的治疗取决于最后诊断，与非妊娠妇女相同。但因75%孕期的CIN病变在产后半年内消退，故更主张随诊观察。
7.随访
任何级别的CIN，在任何一种治疗后均应定期随诊，包括细胞学、阴道镜、妇检、必要时ECC。1年内3个月1次，1年后半年1次，2年后1年1次，随访时间10年以上。