卵巢上皮性肿瘤
(一)概述组织分类
卵巢上皮性肿瘤是最常见的卵巢肿瘤,占原发卵巢肿瘤的60%以上。根据组织学特性,又可分为良性、恶性及交界性。
1.浆液性肿瘤
浆液性肿瘤是最常见的卵巢上皮性肿瘤,包括良性浆液性囊腺瘤、交界性(或低度恶性潜能)浆液性囊腺瘤和浆液性囊腺癌。
2.黏液性肿瘤
在卵巢上皮性肿瘤中,黏液性囊腺瘤位居第二,仅次于浆液性肿瘤。同样也包括良性黏液性囊腺瘤、交界性(或低度恶性潜能)黏液性囊腺瘤和黏液性囊腺癌。
3.子宫内膜样肿瘤
子宫内膜样肿瘤中绝大多数为卵巢内膜样癌,占原发卵巢恶性肿瘤的10%~24%;交界性子宫内膜样瘤较少见,良性子宫内膜样瘤极为罕见。
4.透明细胞瘤
在上皮性卵巢肿瘤中更为少见,仅占普通上皮性肿瘤的3%左右,多数为恶性,几乎没有良性或交界性透明细胞瘤。
5.勃勒纳瘤
勃勒纳瘤又名移行细胞瘤,比较少见,约占所有卵巢肿瘤的2%,99%为良性,极少数为交界性或恶性。
6.混合性上皮瘤
混合性上皮瘤是指上皮性肿瘤中含两种或两种以上的上皮成分,肿瘤按主要成分命名,也分良性、交界性和恶性。良性以浆液/黏液,黏液/勃勒纳瘤多见;交界性以浆液/黏液/子宫内膜样上皮成分混合为多;恶性则以浆液/子宫内膜样/透明细胞混合居多。
7.未分化癌
由于癌细胞分化太低,组织来源不明,将其命名为未分化癌,因与上皮性卵巢癌有移行,故归属于上皮性卵巢癌。恶性程度高,预后极差。
(二)上皮性卵巢癌的FIGO分期
卵巢上皮性肿瘤的手术—病理分期是根据卵巢肿瘤的性状及扩散部位来分期的。国际抗癌联盟(UICC)有传统的TNM分期法,但妇产科医师不擅长此法。国际妇产科学会(FIGO)于1974对卵巢癌制定了详细的手术病理分期,1986经再次修正,使用至今,临床医师仍使用这一分期标准。当腹腔液细胞学检查发现恶性肿瘤细胞时,应记述所测标本是腹腔积液还是腹腔灌洗液。如肿瘤包膜破裂,应记述是因手术引起或术前自发性破裂。
Ⅰ期 肿瘤局限于卵巢。
ⅠA 肿瘤局限于一侧卵巢,包膜完整,表面无肿瘤,无腹腔积液。
ⅠB 肿瘤局限于两侧卵巢,包膜完整,表面无肿瘤,无腹腔积液。
ⅠC ⅠA或ⅠB肿瘤,但一侧或双侧卵巢表面有肿瘤;或包膜破裂;或腹腔积液含恶性细胞;或腹腔冲洗液阳性。
Ⅱ期 一侧或双侧卵巢肿瘤,伴盆腔内扩散。
ⅡA 蔓延或(和)转移到子宫或(和)输卵管。
ⅡB 蔓延到其他盆腔组织。
ⅡC ⅡA或ⅡB肿瘤,但一侧或双侧卵巢表面有肿瘤;或包膜破裂;或腹腔积液含恶性细胞;或腹腔冲洗液阳性。
Ⅲ期 一侧或双侧卵巢肿瘤,盆腔外有腹膜种植或(和)腹膜后或腹股沟淋巴结阳性,肝表面转移定为Ⅲ期。
ⅢA 肉眼见肿瘤局限于真骨盆。淋巴结阴性,但组织学证实腹膜表面有显微镜下种植。
ⅢB 一侧或双侧卵巢肿瘤,有组织学证实腹膜表面有种植,其直径<2 cm,淋巴结阴性。
ⅢC 腹膜表面种植>2 cm或(和)腹膜后或腹股沟淋巴结阳性。
Ⅳ期 一侧或双侧卵巢肿瘤有远处转移。胸腔积液有癌细胞,肝实质转移。
(三)上皮性卵巢癌的治疗方案
1.手术治疗
1)全面分期手术:因卵巢表面无腹膜覆盖,卵巢癌较其他器官恶性肿瘤更容易扩散转移。文献报道肉眼观当肿瘤局限于卵巢时,许多患者已有卵巢外的隐匿性转移,也有文献表明在那些首次未经全面分期手术患者再次行分期手术后,46%~75%的“早期”患者期别升级,所以对已经无生育要求的卵巢癌患者进行全面的分期手术非常重要。正确的分期对指导治疗和判断预后也很重要。
全面分期手术范围包括取腹腔积液或腹腔冲洗液、切除全子宫和双侧附件、切除盆腔淋巴结及大网膜,必要时腹主动脉旁淋巴结切除和多点活检。详细步骤如下。
(1)切口:从美观出发虽然腹部横切口应优先考虑,但术者更多还是选择腹部正中直切口(自耻骨联合至脐上4横指),这样就能充分暴露手术野,以便更好地探查和切除腹上区的转移病灶。
(2)取腹腔积液:如果有腹腔积液,开腹后首先抽取腹腔积液并送细胞学检查。如果没有腹腔积液,应于盆腔、双侧结肠侧沟和膈下等区域注入50~100 mL生理盐水做细胞学灌洗。
(3)全面探查:应系统、全面、有序地视诊和触诊整个腹腔及腹腔内的组织脏器。通常从膈下开始,向下方移行,直至盆腔。在探查过程中,应特别留心非妇科来源的原发肿瘤。
(4)局部探查:仔细探查原发卵巢肿瘤,有无累及对侧卵巢,肿瘤包膜是否有溃破,与周围组织是否有粘连,有无肉眼可见的转移病灶。
(5)活检:于最可疑病灶处取活检,术中送冰冻检查确定肿瘤性质。如术中发现肿瘤明显倾向良性,可先行肿瘤剥除,否则即行患侧附件切除。如为双侧卵巢肿瘤,应首先处理恶性可疑大的一侧。
(6)标准手术方式:术中冰冻检查为恶性肿瘤,标准的术式是全子宫和双侧附件切除,双侧卵巢动静脉高位结扎,腹主动脉旁和盆腔淋巴结切除,从横结肠以下切除大网膜、可见转移病灶切除及多点活检。活检部位包括双侧结肠侧沟、腹膜陷凹、盆壁侧面、膀胱子宫反折部及横隔下区域。
2)首次手术后再次分期手术:这是在充分理解了全面分期手术的意义后提出的一个新的手术名称。由于首次为急诊手术或所就诊医院的医疗技术等原因,部分患者只进行了肿瘤切除或单侧附件切除或子宫和双附件切除,没有进行全面分期手术,手术后亦未接受化疗和其他任何治疗。再次进行的分期手术的手术方式和手术范围与首次全面分期手术相同。
哪些患者需要做再次分期手术呢?以下患者均应进行再次分期手术:
(1)可疑ⅠA期或ⅠB期分化为1级的患者。
(2)可疑ⅠA期或ⅠB期分化为2级选择不行化疗而随访观察的患者。
(3)可疑ⅠA期或ⅠB期分化为2级考虑有可以切除的残留病灶的患者。
(4)可疑ⅠA期或ⅠB期分化为3级或ⅠC期考虑有可以切除的残留病灶的患者。
可疑ⅠA期或ⅠB期分化为2级或3级或ⅠC期考虑无残留病灶的患者,可行再次分期手术或先行6疗程化疗。
3)保留生育功能的手术:保留生育功能的手术是指不影响治愈率而保留生育功能的手术,即切除患侧附件、大网膜和盆腔淋巴结,保留子宫和对侧附件。上皮性卵巢癌虽然多发生于老年妇女,也可发生在年轻的未生育妇女,文献报道35岁以下患者约占8%。因平均生育年龄普遍推迟,许多患者仍有生育要求,所以对未生育的年轻妇女发生上皮性卵巢癌,尤其是早期卵巢癌后,确实应该考虑保留生育功能。因上皮性卵巢癌死亡率高,且大约15%“正常外观”的对侧卵巢有镜下浸润,因此对上皮性卵巢癌患者施行保留生育功能的手术仍存在争议。
对于上皮性卵巢癌患者施行保留生育功能的手术应该根据患者的年龄、病理类型及手术病理分期进行谨慎地严格选择。指征如下:
(1)患者年轻,有生育要求。
(2)术后分期为ⅠA期。
(3)术后确诊细胞分化程度好。
(4)对侧卵巢外观正常、活检阴性。
(5)腹腔细胞学检查阴性。
(6)“高危区域”(直肠子宫陷凹、结肠侧沟、肠系膜、大网膜和腹膜后淋巴结)探查活检均阴性。
(7)有很好的随访条件。
(8)完成生育后视情况再行手术切除子宫和对侧附件。
(9)术前与患者和家属知情告知。
因某些因素的影响,往往使有指征行保留生育功能手术的年轻患者错过机会。这些因素包括以下内容。
因急性腹痛进行的急诊手术,术前术者未考虑到恶性的可能性或缺乏对不同卵巢癌生物学特性的认识,术前未能与患者和家属做详细的知情告知。
患者的首次手术不是在有肿瘤专科的医院进行,经过了不适当的分期和不必要的双侧附件切除术。
因病理诊断错误选择了不合适的术式。在决定是否选择保留生育功能手术时,不能过分依赖冰冻切片检查。当组织学诊断出现困难时,对年轻患者来说即使冒着再进行第二次手术的风险,也要等待明确的石蜡切片报告后再决定合适的手术方式,切忌轻易切除子宫和对侧附件。
随着近年来生殖辅助技术的发展也给年轻未生育的卵巢癌患者带来更多的生育机会。供体卵子移植和激素支持疗法可使一个双附件已切除的卵巢癌患者进行正常的子宫妊娠。如果因肿瘤侵犯而切除了一侧附件和子宫,可从患者保留的卵巢中获取卵细胞,并与其丈夫的精子进行体外受精,将胚胎植入代孕者子宫内。所以对那些不适合行保留生育功能手术的年轻未生育的患者,即使传统的卵巢癌手术方式也能给患者带来生育可能。
4)细胞减灭术:细胞减灭术,又称减荷术,是指术者在术中尽最大努力切除原发灶及一切转移瘤,力争使残余病灶<2 cm,即为满意的或成功的细胞减灭术。尽管妇科肿瘤学家一直在坚持不懈地努力寻找早期诊断卵巢癌的方法,但是由于卵巢的特殊解剖位置,大部分患者在首次诊断时已是FIGOⅢ期或Ⅳ期,常伴有盆腹腔的广泛转移,在剖腹探查时,要想完全切除肉眼可见的所有病灶并做全面分期手术往往相当困难,这时术者应尽量切除大块病灶,减少肿瘤负荷,使单个残留病灶直径<2 cm。肿瘤细胞最佳减灭术的标准是指肿瘤残余直径小于1 cm还是小于2 cm,其意见尚不统一,但多数学者主张以残瘤体积直径小于或等于2 cm为最佳减灭术的标准,如果超过这个界限,则患者平均生存时间就不可能有明显的延长。
对于绝大多数人类实体瘤来说,只有将所有的肿瘤彻底切尽,手术才有意义,但是对卵巢癌来说,即使肿瘤不能被彻底切除,只要将肿瘤体积尽可能缩减,手术就有意义。
(1)可以通过减少肿瘤负荷的直接作用,来减轻肿瘤对宿主的直接损害。由于肿瘤的增长,机械性干扰胃肠功能,并逐渐加重;小肠浆膜种植即使是最低限度的浸润,也会因肠肌层神经丛的传导障碍而使小肠功能紊乱,导致不全肠梗阻或称“假性肠梗阻”,与外科的不全小肠梗阻相似,影响营养吸收,长期进行性营养不良,这是肿瘤自然发展过程对宿主的损害。通过肿瘤细胞减灭术,使肿瘤体积缩小,直接减轻肿瘤对宿主的直接损害,减少肿瘤对宿主新陈代谢的不利影响,增强患者维持其营养状况的能力,改善患者全身状况,提高患者生活质量,增强患者耐受强力化疗的能力。
(2)增强术后化疗的效果。大块状的肿瘤中含有较多的静止期或非增生期的细胞,这对化疗很不利。通过大块的肿瘤切除不仅去除了血供差且对化疗不敏感的肿瘤,肿瘤细胞减灭术还可使大量的静止期细胞转向活跃的分裂期,以此来增加化疗的敏感性。临床上Matthew等人的研究也对此进行了很好的论证,他们曾分析了近10年来有关的12篇文献,发现满意的肿瘤细胞减灭术后患者对化疗的完全缓解率达43%,而不满意的肿瘤细胞减灭术后患者对化疗的完全缓解率仅为24%。肿瘤细胞减灭术的彻底性直接影响术后化疗的效果。另外,随着肿瘤体积和细胞数量的增加,突变和药物耐受细胞集落形成的概率也随之增加,因此,肿瘤细胞减灭术在理论上另一个重要意义是它既可去除已经形成的耐药细胞集落,同时还可以减少新的耐药细胞株产生。
(3)通过首次细胞减灭术改变患者预后,提高患者的生存时间。这是肿瘤细胞减灭术最重要的临床意义。早年的研究表明,手术的彻底性或残余肿瘤的数量与生存期有关。早在1968年Munnell通过回顾性调查研究发现,卵巢癌患者术后残余病灶直径大小与生存时间成反比,与部分切除或仅行活检的患者相比,其生存率提高了,强调手术的彻底性是延长生存时间的关键,率先提出了最大限度手术的原则。以后Griffiths和其他学者的研究进一步确定残余病灶直径大小与生存时间成反比关系。残瘤直径小于1~2 cm者,其生存时间较大块残余肿瘤者明显延长。近20多年来,随着细胞减灭术相关理论的发展,人们对这种手术意义的认识更明确。确定残余直径小于1~2 cm者为最佳肿瘤细胞减灭术。如果超过这个界限,则患者平均生存时间就不可能有明显的延长。
目前晚期上皮性卵巢癌细胞减灭术尚无统一的模式,对手术范围也没有统一的界定,这要根据患者的个体情况和手术医师的手术技巧及医疗水平来决定。在一般情况下,应该竭尽全力尽可能将肿瘤切净或基本切净。如有可能实现最佳减灭术,在患者身体状况允许的情况下就应该不惜切除受累的肠管、脾脏及其他器官,以延长无进展期,提高生存期。为了完成这种手术,有13%~36%的病例可能要做肠切除,5%的病例要做泌尿道切除。判断一个患者能否耐受广泛性手术是困难的,如果不能做出正确的决定,可能会减少治愈的机会,或增加并发症的危险。特别是对于像Ⅳ期的晚期卵巢癌,如果认定不可能或很少有希望完成最佳减灭术者,我们通常要避免施行这种广泛性手术,而仅仅切除那些能够切除的病灶,而不能切除主要器官,包括肠切除及吻合术,低位泌尿道切除术,以缩短手术时间,减少并发症的发生,术后可通过化疗使肿瘤缩小后再行二次减灭术。
5)二次减灭术:卵巢癌的二次细胞减灭术是指患者在完成全疗程的化疗之后仍存在持续性或复发性病变而施行的手术,包括间歇性二次减灭术、二次探查术中二次减灭术、复发性二次减灭术和进展性二次减灭术,这一定义有别于上皮性卵巢癌的二次手术。卵巢癌二次手术泛指第一次手术后进行的任何二次手术,除二次细胞减灭术外还包括以下手术。
(1)再次分期手术:卵巢癌首次手术时未能充分探查,手术分期可能不准确而再次手术探查,明确手术分期和再次“缩瘤”。(https://www.daowen.com)
(2)间歇性细胞减灭术:患者首次手术残留大块肿瘤,经短期的诱导化疗之后(通常2~3个周期)而施行的手术。尽量切除原发和转移病灶,以提高随后化疗的反应,提高生存期。
(3)二次探查术:在完成了规定的化疗(标准是6个疗程)之后临床上无病灶存在而行的手术探查。
(4)姑息性二次手术:患者因疾病进展有明显的症状和体征(如胃肠梗阻)而施行的手术,其目的是在最短的时间内缓解症状。
自从报告表明残余肿瘤直径和存活期之间的负相关关系之后,肿瘤细胞减灭术联合术后化疗已成为晚期上皮性卵巢癌初期治疗的主要手段。虽然首次细胞减灭术效果的前瞻性随机临床试验尚未完成,但是间接证据表明,对患者成功地施行首次细胞减灭术可提高生存期,从首次手术的效果推动人们对二次手术的努力。经过近10~20年的努力,训练有素的妇科 肿瘤医师可成功完成近60%的二次细胞减灭术,但由于各种原因,二次细胞减灭术的效果仍有很大的争议,而且难以证实。首先二次细胞减灭术已在不同患者群体中施行,故很难对该手术得出一致的结论。另外,接受二次细胞减灭术的患者由于受到选择标准的影响而结果不同。还有妇科肿瘤医师的技术水平和对手术风险的认识不同也可影响二次细胞减灭术的成功。
总的来说二次细胞减灭术一般包括以下4种情况:
间歇性大块肿瘤切除术,指首次细胞减灭术腹盆腔内残留大块肿瘤经短期化疗后进行二次细胞减灭术(间歇性二次减灭术)。
首次治疗后临床病灶隐匿,但在二次剖腹探查手术时发现有可切除的病灶(二次探查术中二次减灭术)。
完成首次手术和化疗后临床上有明显复发病灶而进行二次细胞减灭术(复发性二次减灭术)。
首次细胞减灭术后,初次化疗期间仍呈进展的病灶而进行二次细胞减灭术。
6)“间歇性”细胞减灭术或“中间性”细胞减灭术: 对于多数卵巢癌患者,诊断时已属晚期,要想进行满意的肿瘤细胞减灭术,将残余肿瘤直径缩减为<2 cm是相当困难的。根据文献报道,即使是专业的妇科肿瘤医师也仅能对35%的Ⅲ、Ⅳ期卵巢癌的患者完成满意的肿瘤细胞减灭术。对于某些估计难以切净或基本切净的晚期卵巢癌病例,先用2~3个疗程化疗(又谓新辅助化疗),然后再行肿瘤细胞减灭术,这就是所谓的“间歇性”细胞减灭术或“中间性”细胞减灭术。
“间歇性”细胞减灭术或“中间性”细胞减灭术的临床价值,也是妇科肿瘤医师最关心和争议的问题。欧洲癌症治疗研究组织(EORTC)最近进行了大样本的前瞻性随机对照研究,来评价“间歇性”细胞减灭术或 “中间性”细胞减灭术的意义。结果显示该手术对患者预后有益,不管是疾病缓解期还是总生存期都有较明显的提高。也有文献报道经过新辅助化疗后再行“间歇性”细胞减灭术或“中间性”细胞减灭术可促使减灭术的成功,但对患者预后无明显意义。还有作者认为该术式对后续化疗不利,容易导致化疗耐药的产生,建议一旦明确诊断,应力争尽早完成肿瘤细胞减灭术。总之“间歇性”细胞减灭术或“中间性”细胞减灭术的临床价值还不十分确定,有待进一步研究。
7)二次探查术:二次探查术在临床上又称二探术,是指晚期卵巢癌患者经过首次满意的肿瘤细胞减灭术后,完成标准而完整的既定化疗方案后,无论是临床上还是影像学和血清学均未发现肿瘤存在的依据,为了全面了解盆腹腔内有无残留病灶,了解化疗效果,决定下一步治疗方案而进行的第二次剖腹探查手术(二探术)。
在20世纪70年代,像CT、MRI和超声波等无损伤检查手段不能检测到腹腔内直径<1~2 cm 的病灶,特别是腹膜、肠系膜、大网膜上的肿块更易遗漏,所以在当时二探术评价卵巢癌的疗效方面起着重要作用,广为妇科肿瘤医师应用。
对二探术的临床价值,近年来也有较多的争论。早期的资料显示二探术并不能提高卵巢癌患者的生存率,但是随着像托泊替康、脂质体、多柔比星、多西紫杉醇等新的二线化疗药物应用于临床,二探术对患者显示出了治疗作用,尤其是二探术阴性随后巩固治疗和二探术中发现微小残余病灶后实施腹腔化疗的患者,二探术的意义可能会更明显。
首次手术后残留病灶直径的大小和术后的病理分期与二探术中阳性发现相关,所以多数学者主张早期(Ⅰ、Ⅱ期)卵巢癌无须行二探术。不满意的细胞减灭术后,二探术中阳性率为77%,而满意的细胞减灭术后,二探术中阳性率为50%。Ⅲ期卵巢癌患者首次肿瘤细胞减灭术如能切除所有肉眼可见的肿瘤,二探阴性率可达70%以上。然而,二探阴性并不意味着治愈了卵巢癌。因为即使再仔细地二探术也会遗漏隐形的微小病变,有时卵巢癌也会转移到腹腔以外的部位,这些部位二探术是无法发现的。文献报道二探阴性的卵巢癌还会有50%的复发,且一旦复发,预后都很差。在二探术中发现较大的残余灶,约80%的患者在术后36个月内死亡。而二探术为镜下阳性者,预后都很好,5年生存率可达70%,对这部分患者应给予积极的治疗。
随着辅助诊断技术的提高,有望能代替部分二探术,使患者免于一次开腹手术。如不断改进的腹腔镜设备,CT、MRI、PET影像学检查及可靠的血清肿瘤标志物检查等。所以近年来二探术在临床上的应用价值日益受到妇科肿瘤医师的质疑。
上皮性卵巢癌的腹腔镜手术:随着腹腔镜设备的不断更新和发展,及手术医师操作技术的不断提高,腹腔镜技术在妇科恶性肿瘤中的应用也得到了很快的发展,使过去妇科肿瘤医师们认为腹腔镜手术不能涉足的妇科肿瘤领域,现在已经或者正在成为妇科腹腔镜手术良好或首选的适应证。妇科肿瘤医师们对某些传统的诊断和处理方法提出了挑战。
70年代初期,妇科肿瘤学家开始将腹腔镜应用于卵巢癌的手术治疗,但由于卵巢癌的特有生物学行为,腹腔镜在卵巢癌的诊治中没能像子宫内膜癌和宫颈癌那样得到广泛应用。腹腔镜主要用于早期卵巢癌的诊断和代替部分卵巢癌治疗后的二探术。
腹腔镜在卵巢癌手术应用中缺陷包括:在早期卵巢癌诊断时容易导致肿瘤破裂,促使肿瘤扩散转移;不能扪及胃肠道内的转移或原发肿瘤;遗漏微小病灶而不能准确诊断、准确分期;卵巢癌的首次手术易引起盆腔粘连,使腹腔镜二探术的使用受到限制并且易致肠管损伤;不能直接触诊后腹膜淋巴结的情况。
2.化疗
1)新辅助化疗:新辅助化疗又名先期化疗,是指在明确卵巢癌的诊断后,经术前评估术者认为不能成功进行细胞减灭术的晚期卵巢癌患者,选择相应而有效的化疗方案,先给予患者有限疗程的化疗,然后再行手术治疗,期望通过有限疗程的化疗,有效地减少肿瘤负荷量,提高手术彻底性,改善患者的生存率。
由于术者的技术水平不同,文献报道的晚期卵巢癌患者在初次诊断后能成功进行满意细胞减灭术的比例从17%~87%不等,平均为35%。既然许多患者在首次手术中不能成功进行细胞减灭术,因而有些学者探索在首次减灭术之前短期化疗的好处。这种化疗最早应用于宫颈癌和子宫内膜癌,又称为降分期化疗。近年来新辅助化疗也开始应用于卵巢癌的治疗中,经2~3周期化疗后明显提高了减灭术的成功率。更多疗程的新辅助化疗可能会诱导肿瘤耐药性产生,不利于肿瘤细胞减灭术后的常规化疗的进行。
新辅助化疗的价值主要在于它可大大地改善晚期卵巢癌肿瘤细胞减灭术的成功率,这一点已经得到了多数妇科肿瘤医师的普遍认可,能否延长患者的生存时间,这还有待临床医师的进一步研究。
作者认为若估计首次肿瘤细胞减灭术不能达到最佳水平,可先行化疗,而不是等待间歇性细胞减灭术。由于术者的手术技巧不同,所以对能否成功进行肿瘤细胞减灭术的判断标准也不一样,只能由参加手术年资最高的医师来决定,但有些新辅助化疗的相对适应证可以参考,包括患者有大量胸腹腔积液,重度营养不良(血清蛋白<2.8 g/dL,体重下降超过10%~15%)及同时存在严重的并发症,如慢性阻塞性肺疾病,心肌缺血或年龄超过75岁,这些患者有发生肺、肾、心及肠诸多并发症及术中、术后发生凝血疾病的高度危险性。此外,锁骨上淋巴结转移,腹主动脉旁大的转移病灶,肾血管以上的腹膜后间隙有转移病灶,多发性肝转移,肾蒂、肝门有转移病灶的患者手术前最好给予2~3个疗程的新辅助化疗。
随着治疗的进步,新辅助化疗将来有可能以多种方式提出讨论,特别是前瞻性随机化研究。如果化疗非常有效,则细胞减灭术可能根本不需要。除非化疗的效果非常好,否则进行理想的细胞减灭术对大多数病例看来是恰当的(同时可以确定肿瘤来源和分期)。
2)术后辅助化疗:在妇科恶性肿瘤中,卵巢癌对化疗较为敏感,上皮性卵巢癌约有50%对化疗有良好的反应,另外卵巢上皮癌常常在盆腹腔广泛种植转移,特别是细小颗粒状癌灶,很难在手术中完全切除干净,即使满意的细胞减灭术也还有肉眼未能发现的转移。卵巢恶性肿瘤患者中除了FIGOⅠa或Ⅰb期高分化上皮癌可以不化疗外,其他期别的卵巢上皮癌在肿瘤细胞减灭术后必须接受多疗程的正规系统化疗,才能杀灭小的残留癌灶以避免肿瘤复发或延迟复发的时间,这是治疗卵巢恶性肿瘤的基本原则。通过接受正规的系统化疗,卵巢恶性肿瘤患者的长期生存率已有很大的提高,因此,术后辅以正规系统化疗已经成为卵巢恶性肿瘤综合治疗的重要组成部分,由此可见卵巢癌的化疗已由过去的姑息性和一般辅助性治疗地位转变为现在常规综合治疗中不可缺少的重要环节,也是患者术后赖以长期生存的关键性治疗方法。
方案化疗药物和方案:化疗不是随意简单的化学药物的组合,必须强调是“正规的系统化疗”,即应选择作用机制不同、有协同抗癌作用,且毒性不相重复的2~3个药物配伍组成有效的化疗方案,同时,还应注意药物的剂量、给药途径、间隔时间、化疗疗程数等也必须科学、合理。
3)化疗时间:卵巢上皮癌虽然对化疗有良好的反应性,仍易于转移复发,较长时间的持续性化疗是其治疗的一个特点,但化疗持续多久,即化疗多少疗程对患者的治疗最有益在临床上还未达成共识。化疗期限的长短主要取决于两方面,首先从疾病本身考虑,化疗时间越长越有益,经过充分的化疗,预防或延迟复发,提高生存率。其次从患者的耐受程度考虑,化学治疗的副作用给患者带来不少痛苦,胃肠道反应、骨髓抑制、肝肾功能损害也较常见,这些副作用使化疗不得不中断,或者必须停止应用。综合考虑以上两方面,化疗后经过临床、影像学及化验检查结果没有复发的迹象,化疗应当停止。但是有些病灶,并非经物理或影像手段都能得以检测。目前多数作者的看法是术后一年内应完成8~10个疗程,然后施行“第二次探查”,若均为阴性发现,可以停止化疗。
4)化疗途径:上皮癌的化疗,除了全身用药(经静脉或口服)外,还有以下几个途径,或称区域性化疗。
(1)腹腔化疗:因为卵巢上皮癌容易在盆腹腔内广泛转移种植,即使做了细胞减灭术,仍不能排除细小颗粒癌灶的残留。由此可见,卵巢上皮癌采用腹腔化疗应该是合理的,直接的化学药物腹腔内灌注,可使局部获得的药物浓度是静脉注射的10~1000倍,可达到杀灭作用。腹腔化疗还可以减轻腹腔积液,且全身反应轻,所以对于一般情况差,难以耐受系统用药及有明显腹腔积液者更适合腹腔化疗。
腹腔化疗的优点:①盆腹腔内局部药物浓度明显增高;②增加了药物与肿瘤的广泛接触和药物对肿瘤的渗透;③降低了血液循环中的药物浓度,同时减少了化疗的不良反应;④药物可通过门静脉吸收,对肝转移有较好的治疗。
禁忌证:①腹腔严重粘连;②全腹放疗史;③病变已超出腹腔范围。
(2)腹腔与静脉双途径化疗:腹腔化疗对盆腹腔内局部病灶的治疗作用明显优于全身用药(静脉化疗或口服化疗),但对远处转移病灶或病变已超出腹腔范围患者的治疗作用会受到限制,所以在完成一个方案时,腹腔和静脉双途径化疗给药可互补不足,取得较好疗效。
(3)动脉灌注化疗:卵巢上皮癌的化疗多用髂内动脉化疗,目的在于提高髂内动脉血流中的药物浓度、可从腹壁下动脉逆行插管,也可于术中行髂内动脉插管,还可以自股动脉插管。多用于盆腔固定包块的化疗,术前应用使包块缩小,为患者创造手术机会。亦可用于盆腔内的复发肿块的化疗。但对于首次手术后的辅助化疗,其意义尚难肯定。
5)巩固(或加强)化疗:巩固化疗又称加强化疗或维持化疗,是指经过细胞减灭术后辅助6~8疗程化疗结束后半年,再次给予2~3疗程的化疗。在卵巢上皮性癌患者经过目前标准的一线化疗后是否有必要常规应用巩固化疗一直存有争议。达到临床完全缓解的患者虽然临床上已无肿瘤存在的客观证据,但体内仍可能残存高达1×109个癌细胞,只有将癌细胞杀灭至1×104~1×105个时,残存的癌细胞才有可能被机体自身的免疫系统所杀灭,从而达到根治的目的。从理论上讲,若要防止复发,达到根治效果,单纯一线化疗达到临床完全缓解是不够的,其后的巩固化疗可能有其必要性。为此,近年来国内外开展了一系列临床研究,探讨卵巢上皮性癌巩固化疗的临床应用价值,但结果却显示,巩固化疗用于卵巢上皮性癌的常规治疗目前尚缺乏有力的循证医学依据。尽管有研究显示巩固化疗可使患者的肿瘤无进展生存期延长,但尚缺乏总生存期延长的证据,且是以增加不良反应,降低生活质量为代价。当前,仍应强调卵巢上皮性癌早期诊断和一线化疗规范化的重要性。
6)放疗:上皮性卵巢癌对放射治疗的敏感性差,但盆腹腔内其他器官对放射的耐受量低,使卵巢癌在放射治疗时往往受脏器耐受量的限制而放射量不足,无法控制残余病灶。仅给予部分控制量,就会有相当一部分患者会发生严重肠道的并发症。文献报道,腹腔放射量30 Gy,盆腔放射量50 Gy,就会有30%左右的患者出现小肠梗阻,并需手术处理。另外卵巢癌术后主要依靠化学治疗来杀灭残留的肿瘤细胞,而大面积照射后,骨髓抑制,难及时配合化学治疗,反而影响疗效,因此本病的放射治疗,至今尚有争议。综上所述,只有下列情况可以考虑放射治疗:
(1)Ⅱ期上皮性卵巢癌手术基本切除干净,或残余病灶直径在2 cm以下,可术后加用盆腔放射。
(2)Ⅲ期患者手术基本切除病灶,或残余病灶直径在0.5 cm以下,可加用腹盆腔照射。
(3)晚期病例的姑息性放射治疗,仅可减轻痛苦,稍延长生命。
(四)上皮性卵巢肿瘤的治疗方案
与宫颈癌不同,上皮性卵巢癌的治疗原则以手术为主,加用化疗、放疗等辅助治疗。
1.上皮性卵巢癌的手术治疗
(1)对已经无生育要求的卵巢癌患者进行全面的分期手术非常重要。正确的分期对指导治疗和判断预后也很重要。全面分期手术范围包括取腹腔积液或腹腔冲洗液、切除全子宫和双侧附件、切除盆腔淋巴结及大网膜,必要时腹主动脉旁淋巴结切除和多点活检。对于上皮性卵巢癌患者要求保留生育功能者应根据患者的年龄、病理类型及手术病理分期进行谨慎地严格选择。
(2)首次诊断时已是FIGOⅢ期或Ⅳ期,常伴有盆腹腔的广泛转移,则行细胞减灭术。残瘤体积直径小于或等于2 cm为最佳减灭术的标准。
(3)对第一次细胞减灭术,术后持续性存在或复发性病变施行二次减灭术或“间歇性”细胞减灭术。
2.上皮性卵巢癌的化学治疗
有关上皮性卵巢癌的化疗,经过不少年的实践和摸索,已有了不少改进。最初在20世纪70年代单用烷化剂,如噻替派(TSPA)、白消安等,继而加用抗代谢药物氟尿嘧啶、氨甲蝶呤(MTX)及抗生素类药物,如放线菌素D(更生霉素,KSM)等联合用药,仍未能取得较好的疗效。直到80年代开始应用顺铂以来,国内外都通过多单位协作,积累大量病例并进行临床分析研究。证明顺铂是治疗上皮性卵巢癌较为理想的药物。通过不同用药方案的对照比较,发现以下几点:①顺铂联合用药比顺铂单一用药好;②顺铂加环磷酰胺(PC方案)可以取得与顺铂、环磷酰胺及多柔比星(PAC方案)相同的效果,而前者毒性较后者小;③卡铂取代顺铂也可获类似效果。紫杉醇是90年代发现的疗效较好的新抗癌药,由于其独特的作用机制,即促进微管蛋白聚合并抑制其解聚,从而抑制细胞的分裂,故与其他化疗药物无交叉耐药。化疗途径可以采用腹腔化疗、腹腔与静脉双途径化疗和动脉灌注化疗。
3.上皮性卵巢癌的放射治疗
不是主要的治疗方法,只有下列情况可以考虑放射治疗。
(1)Ⅱ期上皮性卵巢癌手术基本切除干净,或残余病灶直径在2 cm以下,可术后加用盆腔放射。
(2)Ⅲ期患者手术基本切除病灶,或残余病灶直径在0.5 cm以下,可加用腹盆腔照射。
(3)晚期病例的姑息性放射治疗,仅可减轻痛苦,稍延长生命。
4.复发癌治疗
卵巢癌是实体瘤中对化疗较为敏感的肿瘤之一,经过彻底手术再辅以正规的化疗,大部分患者都有良好的反应,但是绝大多数晚期卵巢癌仍容易复发,并可能产生耐药。如何正确处理复发性卵巢上皮癌是当前妇科肿瘤临床最为棘手的问题,至今国内外尚无统一意见。化疗是复发性卵巢癌的主要治疗手段。可以这样认为,只有在没有比较好的二线化疗方案选择余地,才考虑是否再次手术。
在对复发性卵巢癌进行化疗时,为了评估患者的化疗疗效和选择合适的化疗方案,GOG将复发性卵巢癌患者分成以下4类。①复发性卵巢癌(化疗敏感性卵巢癌):初次采用以铂类为基础的化疗并已获得临床缓解,停药超过6个月后出现的复发,认为属于化疗敏感型患者;②耐药性卵巢癌:初次化疗有效,但是,在完成化疗后6个月之内出现的复发,应考虑为铂类耐药;③持续性卵巢癌:是指已经完成初次化疗并且明显缓解,但存在残余病灶的患者,又名顽固性卵巢癌;④难治性卵巢癌:初次治疗达不到部分缓解,包括治疗中疾病稳定甚至不断进展的患者。
以上分类法是确定化疗方案的前提,其实在众多研究和临床实践中,常常把耐药性、持续性、难治性的患者归为一组,与铂类敏感的患者分开。总之,复发性卵巢癌的治疗原则是姑息性的而不是为了治愈,尽管二次化疗铂类敏感的患者,可能观察到无疾病进展期与总的生存时间得以延长,耐药性卵巢癌患者,对某些二线药物也能产生暂时有意义的主观或客观的缓解。但是,再次治疗并不具有真正的治愈价值,所以在选择化疗方案和药物剂量时要充分考虑到药物的不良反应,以保证患者的生存质量为前提。
一般认为,对铂类敏感的患者,停铂类化疗的时间越长,再治疗缓解的可能性越大,初次治疗后,无瘤生存超过两年,重新治疗缓解的可能性最大。可选择与一线化疗相似的方案,包括顺铂、卡铂、紫杉醇等,也可选择目前明确有效的二线化疗药物,如和美新、吉西他滨、拓扑替康等,可单药或多药联合应用。
耐药性、难治性卵巢癌治疗相当棘手,预后很差。总的原则是,应该接受可以耐受的单药治疗,或者鼓励参与临床试验,以期发掘并评价新的有效的抗癌药物及生物治疗方法、姑息放疗或支持疗法,尤其是对活动状态差的患者。持续性卵巢癌或晚期卵巢上皮癌不理想的肿瘤细胞减灭术后,残余灶较大,对治疗缓解的可能性也大,可认为是对化疗有潜在性反应的持续性卵巢癌,治疗的重点在于最大限度地延长无进展生存时间,可以继续使用已经产生疗效的药物,包括增加几个疗程的铂类、单用紫杉醇、紫杉醇联合用药或者选择已经考虑用紫杉醇等非铂类之药物。随着种类繁多的卵巢癌二线化疗药物不断问世,似乎让人们觉得二线治疗选择有很大空间。但是,分析目前资料,总的有效率始终徘徊于10%~20%,疗效有限而且维持时间短。所以,综合相关的因素,选择某二线方案化疗,两个疗程后就应该认真评价疗效,如果连续两次治疗失败,就不必再盲目尝试,应考虑支持疗法。总之,在复发性卵巢上皮癌的诊治中,还存在大量有争论的问题,目前的治疗策略并不完善,随着研究的不断深入和新的治疗方法的出现,治疗策略也会不断更新。
(五)交界性上皮性卵巢肿瘤的治疗方案
与上皮性卵巢癌相比,卵巢交界性上皮肿瘤是以上皮异常增生而无间质浸润,低速生长和预后好为特征,占卵巢上皮肿瘤的10%~15%。与浸润性上皮癌不同,大多数交界性肿瘤初次诊断时局限于卵巢(1期),占70%~85%,Ⅳ期患者很罕见。从组织学类型看,最常见的是浆液性和黏液性交界性肿瘤,分别占50%及46%,其他类型较罕见。卵巢交界性上皮肿瘤的手术病理分期同上皮性卵巢癌的FIGO分期。卵巢交界性上皮肿瘤与典型卵巢上皮癌相比,另一个特点是发病倾向于较年轻的妇女,其平均年龄为40~45岁,5年生存率为90%~100%,10年生存率大约为95%。所以其治疗有别于浸润性卵巢上皮癌。
1.手术
与上皮性卵巢癌相同,手术治疗是卵巢交界性上皮肿瘤的主要治疗手段,治愈率高。临床医师根据患者的年龄、肿瘤的组织类型和分期、对生育的要求选择相应的手术方式和范围。
1)分期手术:卵巢交界性上皮肿瘤没有特别的分期标准,临床上仍按照上皮性卵巢癌的FIGO分期标准来分期。对初次诊治的患者如无生育要求与上皮性卵巢癌相同应行全面分期手术,包括腹腔积液或腹腔冲洗液细胞学检查;盆腔、腹主动脉旁淋巴结活检;部分网膜切除;盆腔任何可疑处活检;及两侧腹股沟、子宫、肠窝、膀胱子宫陷凹、盆壁和左横隔处活检。黏液性交界瘤的患者还包括阑尾切除。
大部分患者,到肿瘤专科医院就诊时,已在其他医院经过了不完整的手术,对这部分患者特别是肉眼观局限于卵巢的交界性肿瘤已行手术,但未行手术分期或未行阑尾切除者到底选择什么治疗方案,一直是肿瘤专科医师面临的问题,因为卵巢交界性上皮肿瘤多局限于卵巢生长,发现时多为早期。早期患者淋巴结转移率低,所以完整分期手术显得不像上皮性卵巢癌那么重要。选择治疗方法之前,临床医师必须尽量多搜集资料,首先复习初次手术病理切片,确诊为交界性肿瘤或低度恶性潜能肿瘤;其次临床医师还需要明确初次手术剖腹探查的范围,复习以往的手术记录以了解病变和手术范围;患者腹部瘢痕的大小和位置也可显示初次手术时探查的范围。搜集以上资料的目的在于进一步确定是否为真的交界性肿瘤并确定分期。临床医师可根据以上掌握的资料进行分析,决定是否进行再分期手术。
2)治疗性手术
(1)保守性手术:是指患侧附件切除术或者患侧卵巢切除术、单纯囊肿(一侧或双侧)切除术、单侧囊肿与对侧卵巢或对侧附件切除术,同时进行完整的手术分期。
保守性手术主要适用于年轻希望保留生育功能的早期患者,尤其是Ⅰa期;对Ⅱ~Ⅳ期患者如果强烈要求保留生育功能,也可行保守性手术,但要根据术中情况决定术后是否加用辅助治疗。
(2)细胞减灭术:对所有期别的卵巢交界性上皮肿瘤患者,如果没有生育要求,均应行标准的分期手术或细胞减灭术。术后根据情况可选择雌激素替代治疗。
手术范围应遵循浸润性卵巢癌的治疗原则,包括腹式全子宫、双附件、大网膜切除、腹腔冲洗液检查、腹膜后淋巴结在内的多处活检及肿瘤切除、黏液性肿瘤还包括阑尾切除、切除肿瘤累及的脏器。
(3)再次灭减术:这是复发性卵巢交界性上皮肿瘤患者的首选治疗方案,也是最有效的治疗措施。卵巢交界性上皮肿瘤多为腹腔内复发,远处转移比较少见,大部分复发灶仍为交界性肿瘤,对化疗不敏感,再次灭减是最佳选择,并且术后长期生存率高。
2.化疗
因交界性肿瘤缺乏足够的有丝分裂活性,对化疗不敏感,所以早期卵巢交界性肿瘤术后不需辅助治疗,这是大多数学者一致的意见。因为早期患者术后辅助治疗不但无益,且有严重不良反应,影响患者的生存质量。对Ⅱ~Ⅳ期卵巢交界性肿瘤术后是否需要辅助化疗迄今仍有争议。有学者认为以铂类为基础的化疗证明有效;有学者认为术后加用辅助性化疗不能改善卵巢交界性肿瘤患者的生存率;甚至有学者认为化疗非但无益,反而会带来更严重的不良反应。所以对晚期卵巢交界性肿瘤患者术后是否加用辅助性化疗,可由各肿瘤专科医师根据自己的临床经验决定。