三、高催乳素血症
高催乳素血症是指各种因素引起血清催乳素（PRL）水平持续高于正常值的状态。是年轻女性最常见的垂体-下丘脑轴内分泌紊乱。
催乳素由腺垂体的催乳素细胞合成和分泌，受下丘脑多巴胺能途径的调节，多巴胺作用于催乳素细胞表面的多巴胺D2受体，抑制催乳素的生成与分泌。任何减少多巴胺对催乳素细胞表面多巴胺D2受体作用的生理及病理过程，都会导致血清催乳素水平升高。
催乳素的生理作用极为广泛和复杂。在人类，主要是促进乳腺分泌组织的发育和生长，启动和维持泌乳，使乳腺细胞合成蛋白增多。催乳素还可影响性腺功能，高催乳素血症（HPRL）不仅对下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）及垂体尿促卵泡素（FSH）、黄体生成素（LH）的脉冲式分泌有抑制作用，而且可直接抑制卵巢合成黄体酮及雌激素，导致卵泡发育及排卵障碍，临床上表现为月经紊乱或闭经，导致不孕。
（一）发病机制
1.生理性因素
体力运动、精神创伤、低血糖、夜间、睡眠、进食、性生活及各种生理现象如卵泡晚期和黄体期、妊娠、乳、产褥期、应激状态（手术、心肌梗死、晕厥、外伤）等均可引起催乳素暂时性升高，但升高幅度不大，持续时间短，不会引起相关的病理症状。
2.药物性因素
此类药物通过拮抗下丘脑PRL释放抑制因子（PIF）或增强兴奋PRL释放因子（PRF），从而降低多巴胺的作用，少数药物还可能对催乳素细胞有直接影响，导致催乳素分泌增多。常见的药物有如下几种。
（1）多巴胺受体阻滞剂：如精神类药物吩噻嗪类和止吐药物多潘立酮，可以结合多巴胺受体，拮抗多巴胺功能。
（2）多巴胺耗竭剂：如甲基多巴、利血平可以耗竭多巴胺。
（3）激素类药物：如雌激素、口服避孕药、抗雄性激素、促甲状腺激素可以作用于垂体催乳素细胞，促进催乳素的合成和释放。
（4）氯丙嗪：可使下丘脑儿茶酚胺含量减低，从而减弱催乳素释放抑制激素（PIH）的活性，导致催乳素增加。
（5）阿片类药物：抑制多巴胺的转换，促进催乳素的释放。
（6）中药（尤其是具有安神、止惊作用的中草药）：如六味地黄丸、安宫牛黄丸亦可促进催乳素的释放。
此外，异烟肼、依那普利、达那唑等也会引起高催乳素血症。药物引起的HPRL，血清催乳素水平多＜4.55 nmol/L，但也有文献报道，长期服用一些药物，可使血清催乳素水平高达22.75 nmol/L，引起大量泌乳和闭经。
3.病理性因素
下丘脑或垂体柄病变（如颅底脑膜炎、结核、梅毒、放线菌病、颅咽管瘤、类肉瘤样病、神经胶质细胞瘤、空蝶鞍综合征、动-静脉畸形、帕金森综合征等）、甲状腺功能减退、腺瘤、各类胸壁炎症、慢性肾衰竭、未分化支气管肺癌、肾上腺样瘤、胚胎癌、子宫内膜异位症等，都会引起催乳素分泌增多。另外，多囊卵巢综合征（PCOS）患者中6%～20%会出现催乳素水平升高，可能是由于雌激素作用于垂体催乳素细胞，促进催乳素合成和释放导致催乳素分泌增多。最常见的病理因素是垂体催乳素瘤。
4.特发性因素
血清中催乳素水平增高，但未发现确定的垂体或中枢神经系统疾病，也无导致高催乳素的其他原因。此类患者的催乳素升高与妊娠、服药或器质性疾病无关，多因下丘脑-垂体功能紊乱引起。临床上当无病因可循时，可诊断为特发性高催乳素血症。但其中有可能是未被放射线检查出来的垂体微腺瘤或垂体催乳素腺瘤早期阶段。
（二）诊断
临床上对于存在提示高催乳素血症的临床表现，或在检查其他疾病过程中发现血催乳素水平异常的患者均应怀疑高催乳素血症。高催乳素血症的诊断包括两步。
1.确诊高催乳素血症
综合分析临床表现和血PRL水平而确诊高催乳素血症。
（1）临床表现。①月经改变和不孕：HPRL可引起女性月经失调和生殖功能障碍。当血清催乳素水平轻度升高（4.55～6.82 nmol/L）时，可引起黄体功能不足而发生复发性流产；而随着血清催乳素水平的一步升高，可出现排卵障碍，临床表现为功能失调性子宫出血、月经稀发、闭经及不孕症；②溢乳：HPRL时，在非妊娠期及非哺乳期出现溢乳者占27.9%，同时出现闭经和溢乳者占75.4%。这些患者血清催乳素水平一般都显著升高；③头痛：腺垂体瘤的压迫症状；④性功能减退。⑤其他：HPRL者通常存在体重增加。长期HPRL可因雌激素水平过低导致进行性的骨痛、骨密度降低、骨质疏松。少数患者可出现多毛、脂溢及痤疮，这些患者可能伴有多囊卵巢综合征等其他异常。(https://www.daowen.com)
（2）血液学检查：血清催乳激素＞4.55 nmol/L，可确诊为高催乳素血症。检测应在安静的清醒状态，时间最好在上午10～11时。
需注意一些临床表现和血清催乳素水平变化不一致的情况，需考虑存在巨分子催乳素血症，或因催乳素水平太高造成“钩子（HOOK）”现象。后者需要用倍比稀释的方法重复测定患者的血清催乳素水平。
2.确定高催乳素血症的病因
HPRL的病因诊断需要通过详细询问病史、相应的实验室检查、影像学检查等排除生理性或者药物性因素导致的血清催乳素水平升高，明确是否存在病理性原因。其中最常见的病因为垂体催乳素腺瘤。
（1）病史：应询问患者的月经史、分娩史、手术史和既往病史，有无服用相关药物史，采血时有无应激状态（如运动、性交、情绪波动或盆腔检查）等。有无月经稀少或闭经、不孕、性欲减低、生殖器萎缩、习惯性流产、骨质减少、多毛等临床症状。
（2）实验室检查：血清催乳素、妊娠试验、垂体及其靶腺功能、肾功能和肝功能等，排除妊娠、甲状腺功能减退、胰岛素抵抗及肝肾功能异常等。
（3）影像学检查：当血清催乳素水平轻度升高而未发现其他明确病因，或血清催乳素水平＞4.55 nmol/L时，均应行鞍区影像学检查（MRI或CT），以排除或确定是否存在压迫垂体柄或分泌催乳素的颅内肿瘤及空蝶鞍综合征等。MRI检查软组织分辨率高，可以多方位成像，在垂体微小肿瘤的检出，对鞍区病变的定性、定位诊断等各个方面都明显优于CT，以矢状位和冠状位薄层T1加权像尤为敏感，表现为垂体腺内局灶性异常信号；垂体柄移位；垂体局灶性上凸；鞍底向下膨隆，同时可观察下丘脑有无病变。并非所有的催乳素瘤在磁共振上都有阳性表现，肿瘤小于3 mm或位于中线的，垂体柄不偏和肿瘤成扁平状、紧贴鞍底，即使增强扫描也很难发现。因此，血清PRL高，而磁共振检查阴性的也不能完全排除催乳素瘤可能。垂体中间部囊肿或Rathke囊肿平扫类似微腺瘤，增强扫描可见无强化。
（4）眼底检查：由于垂体腺瘤可侵犯或（和）压迫视交叉，引起视盘水肿；也可因肿瘤压迫视交叉致使视野缺损，因而眼底、视野检查有助于确定垂体腺瘤的大小及部位，尤其适用于孕妇。
（三）西药联合中药治疗
溴隐亭是目前国内外治疗高催乳素血症的首选药物，它是一种半合成的生物碱溴化物，具有持久刺激多巴胺受体的功能，可透过血-脑脊液屏障作用于垂体催乳细胞膜内的多巴胺受体，并与之结合产生类多巴胺效应，抑制PRL合成与释放，并促进其降解，从而降低血清PRL水平，恢复月经和生育能力，已普遍地用于治疗高催乳素血症，效果显著，由于溴隐亭的安全性已确立，有妊娠要求或妊娠妇女需要服用药物时，基本上选用溴隐亭。中药联合溴隐亭治疗可起到协同作用，减少用药量和缩短用时间。
（四）手术治疗
当垂体肿瘤产生明显压迫及神经系统症状，或药物治疗无效时，应考虑手术治疗。
1.微侵袭手术
微侵袭外科技术是新世纪神经外科的发展方向，神经内镜技术是微侵袭神经外科最重要的组成部分之一，它为微创神经外科的实现奠定了基础。对于垂体肿瘤的患者，应用内镜单独手术或内镜辅助显微外科手术经鼻-蝶窦行垂体瘤切除术，几乎不损伤鼻腔的正常结构，在内镜直视下切除肿瘤，增加直视下切除肿瘤的范围，提高手术的安全性和疗效。
2.γ刀立体定向手术
γ射线立体定向放射治疗系统，是一种融立体定向技术和放射外科技术于一体，以治疗颅脑疾病为主的立体定向放射外科治疗设备。它采用γ射线几何聚焦方式，通过精确的立体定向，将经过规划的一定剂量的γ射线集中射于体内的预选靶点，一次性、致死性地摧毁点内的组织，以达到外科手术切除或损毁的效果。病灶周围正常组织在焦点以外，仅受单束γ射线照射，能量很低，而免于损伤。
（五）放射治疗
放射治疗适用于对常规手术后PRL下降不满意、有残余肿瘤组织，或其他原因不愿意或不能进行手术治疗的患者。
（六）中西医结合促排卵治疗
1.中药调周疗法联合枸橼酸氯米芬促排卵
采用多巴胺受体激动剂治疗后的HPRL妇女，90%以上血清催乳素水平可降至正常并恢复排卵。若血清催乳素水平下降而排卵仍未恢复者，可中药调周疗法联合枸橼酸氯米芬（CC）促排卵治疗。CC用于促排卵只适用于下丘脑和垂体有一定功能的患者，而对垂体大腺瘤患者或手术破坏垂体组织较严重、垂体功能受损时，CC促排卵无效。
2.中药调周疗法联合Gn促排卵
对CC促排卵无效或垂体瘤术后垂体组织遭破坏、功能受损而导致低Gn性闭经的患者，可用中药调周疗法联合外源性Gn促排卵。人绝经后尿促性腺激素（HMG，每支含75 U的FSH及75 U的LH），促进卵泡发育、成熟，并用HCG诱发排卵。由于卵巢对Gn的敏感性存在个体差异，故应以低剂量HMG开始，一般可从HMG75 U，每日1次开始，连续使用5～7 d，然后行超声监测卵泡发育，如果无明显卵泡发育，每隔5～7 d增加HMG用量75 U。切忌过快增加Gn用量，以防严重的卵巢过度刺激综合征（OHSS）发生，当最大卵泡直径达18 mm时，注射HCG。
（胡庆庆）