胰腺神经内分泌肿瘤
胰腺神经内分泌瘤（PNET）是源于神经内分泌系统多能干细胞的一类异质性肿瘤，占胰腺肿瘤的3%～7%。目前，根据是否导致临床症状将PNET分为功能性和无功能性，功能性PNET可持续分泌超生理水平的肽激素，引起相应的临床表现，其中以胰岛素瘤、胃泌素瘤较常见。
胰岛素瘤
胰岛素瘤又称胰岛B细胞瘤，以分泌大量胰岛素而引起发作性低血糖综合征为特征，为器质性低血糖症中较常见的原因。胰岛素瘤是发生在胰腺最常见的胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrine tumors，PNET）。90%的胰岛素瘤为直径1～2cm的单发良性肿瘤，在胰头、体、尾的分布大致相等；10%的肿瘤为恶性；10%的肿瘤为多发性，多发提示有Ⅰ型多发性内分泌肿瘤（MEN-1）的可能性。
一、临床表现
99%以上的胰岛素瘤会引起低血糖相关症状，包括对中枢神经系统的影响，如头痛、意识模糊、视觉和行为异常等，或低血糖引起儿茶酚胺过度释放，如出汗、震颤和心悸等。Whipple三联征：空腹时低血糖症状发作；空腹或发作时血糖＜2.2 mmol/L（40 mg/dL）；进食或静脉给葡萄糖后迅速缓解。
二、辅助检查
（一）72小时饥饿试验
绝大多数患者在饥饿72小时内出现低血糖发作，当症状出现时测定：血糖≤2.2mmol/L（40mg/dL）；胰岛素≥6μU/mL（36pmol/L）；C肽≥200 pmol/L；胰岛素原≥5 pmol/L；β-羟丁酸≤2.7mmol/L；血、尿中无磺脲类药物的代谢产物，即可做出判断。
（二）影像学检查
①胰腺灌注CT及MRI：多数PNET为富血供肿瘤，其动脉期肿瘤明显强化特征对于定位及定性诊断具有高度提示作用。②EUS：是有效的诊断方法，阳性率可达80%～90%，且可经超声内镜引导下行细针穿刺组织活检。③生长抑素受体SPECT及PET：用于高表达生长抑素受体的PNET定位阳性率高，主要用于判断肿瘤的分期、肝转移及其他远处转移情况。胰岛素瘤生长抑素受体表达阳性率为50%～60%，因此生长抑素受体显像诊断胰岛素瘤灵敏度有限，临床可依靠靶向GLP-1及DOPA受体的显像剂进行诊断，相应的显像剂分别为68Ga-Exendin-4及18FDOPA。
三、诊断和鉴别诊断
（一）定性诊断
经典的Whipple三联征；72小时饥饿试验。
（二）定位诊断
①B超、CT和MRI，直径＞2cm时阳性率高；75%的胰岛素瘤直径＜2cm，故多行CT灌注+薄层扫描；EUS可观察较小肿瘤；生长抑素显像特异性高。②有创性，如选择性动脉造影、经皮经肝门静脉置管（PTPC）分段采血测胰岛素和动脉刺激静脉取血（ASVS，插管至脾、胃十二指肠、肠系膜上动脉，分别注入钙剂后自肝静脉取血）。
鉴别诊断及相关检查：①内源性胰岛素生成或转化异常，胰岛增生；抗胰岛素抗体/抗胰岛素受体抗体。②非胰岛素瘤性恶性肿瘤，有些胰外恶性肿瘤可刺激胰岛素释放或肿瘤本身分泌胰岛素样物质，如肝癌、纤维肉瘤、血液肿瘤等。③糖的摄入不足、利用或丢失过多，如慢性酒精中毒或营养不良，肝糖原合成或胰高血糖素储备缺陷，糖过分损失。④药物性因素，外源性胰岛素及降糖药物均可造成低血糖。
四、治疗原则
（一）手术治疗
所有胰岛素瘤，无论大小和是否为MEN-1，均建议手术切除，85%～95%的患者可通过手术治愈。手术方式可根据具体情况做出选择。术前应通过CT、MRI和EUS进行精确定位，个别患者需要选择性动脉造影或分段脾静脉采血，术中超声检查也是有效的定位手段。①术前准备：术前注意加餐维持血糖，手术当日不输含糖液体，并测定空腹血糖作为术中检测血糖的基线值。②手术方法：若肿瘤距离主胰管＞3mm，可行肿瘤剜除术；如肿瘤位置深，不适合剜除，可根据肿瘤部位行规则性胰腺切除，如胰十二指肠切除或保留脾的胰体尾切除，无需常规行淋巴结清扫。术前和术中评估对疑似恶性、出现局部复发或合并肝转移的患者，如有根治性手术可能，原发瘤应当尽可能达到R0切除。③术中血糖监测：10%的胰岛素瘤为多发，在切除1个肿瘤后需检查有无肿瘤残留。血糖监测是一种简单有效的判断方法。手术当日晨先测空腹血糖，待手术探查找到肿瘤后再测血糖，以此二值为基础值，然后再切除肿瘤。肿瘤切除后分别在30分钟、45分钟、60分钟等不同时间内测定血糖，如血糖升高达术前基础值的1倍或上升到5.6 mmol/L，则可认为切除完全。④术后“反跳性高血糖”：正常β细胞长期受抑制、胰岛素受体下调、手术创伤刺激，导致切除肿瘤后势必出现“反跳性高血糖”，2周内好转，注意加用胰岛素，将血糖维持在正常范围。
（二）药物治疗
①长效生长抑素控制症状。②二氮嗪、钙通道阻滞剂等可能对升血糖有效；氟尿嘧啶（5-FU）、阿霉素、链脲霉素等化疗。
胃泌素瘤(https://www.daowen.com)
胃泌素正常情况下由位于胃窦黏膜的G细胞合成，受胃中氨基酸和肽类物质的刺激产生，低pH和肠促胰液素可抑制胃泌素的分泌。而胃泌素瘤分泌胃泌素不受低pH抑制，肠促胰液素可促进其分泌。发病率仅次于胰岛素瘤的有功能胰腺内分泌肿瘤，以高胃酸分泌、顽固性溃疡及胰岛非B细胞瘤为特征，又称为Zollinger-Ellison综合征。90%的肿瘤位于胃泌素瘤三角区，60%以上的胃泌素瘤为恶性，患者就诊时多已出现肝脏和淋巴转移，肝转移患者5年生存率不到50%，而无转移患者5年生存率为90%。20%～25%的患者合并MEN-1的发生。
一、临床表现
①消化性溃疡，较严重，90%存在消化性溃疡，60%存在并发症；溃疡难以愈合或容易复发，且可位于少见部位。②腹泻，水样便，夜间较多，严重者可有酸碱平衡失调和电解质紊乱（可高血钙），部分可有脂肪泻和吸收不良。③注意是否有MEN-1其他症状。
临床上，有下列情况应怀疑胃泌素瘤：溃疡术后复发；溃疡伴腹泻、大量胃酸；多发或十二指肠、空肠溃疡；溃疡伴有高钙血症；有MEN家族史。
二、辅助检查
（一）胃液分析
基础胃酸分泌量（BAO）并与最大胃酸分泌量（MAO）比较、夜间胃液量及游离酸量。
（二）血清胃泌素（又称促胃液素）
需排除由其他原因造成的高胃泌素血症。
三、诊断
临床表现典型即可诊断。胃液分析：基础分泌BAO＞15mmol/h，而BAO与最大分泌量MAO差别减小；夜间胃液超过1L，游离酸超过100mmol/L均有意义。血清胃泌素：正常值应＜200pg/mL，高于500pg/mL可诊断，水平很高提示可能转移；于200～500pg/mL时需激发试验。
四、治疗原则
（一）手术治疗
根据情况采用肿瘤剜除术、胰体尾切除、胰十二指肠切除等。本病60%为恶性，多数患者发现时已有转移，但肿瘤生长缓慢，姑息切除可缓解症状，延长生命，所以尽量切除原发病灶、大部转移灶。对于合并MEN-1的患者，若肿瘤直径＜2cm，可随访观察或行手术摘除、切除，不推荐行胰十二指肠切除术。
（二）药物治疗
常用生长抑素类药物、质子泵抑制剂（PPI）、H2受体阻滞药控制症状。化疗可选用α-干扰素、链脲霉素、表柔比星、氟尿嘧啶（5-FU）等。
（三）分子靶向药物
舒尼替尼和依维莫司可用于化疗禁忌或晚期患者。肝动脉化疗栓塞或射频消融，可有效减轻肝转移灶肿瘤负荷，减少激素分泌。
（四）肽受体放射性同位素（PRRT）
治疗对于SRS阳性的广泛肝转移/肝外转移患者具有一定疗效。
（韩 序）