二、角膜营养不良
（一）角膜基质层营养不良
1980年，Groenouw首次描述一组结节性角膜营养不良的特征，并跟踪随诊这个家族四代患者的变化。1978年，Bucklers把这类角膜营养不良分为两型，即GroenouwⅠ型和Ⅱ型。Ⅰ型为显性遗传型，包括目前临床常见为颗粒状角膜营养不良，Ⅱ型为隐性遗传型，临床上常见有斑块状角膜营养不良。随后，Biber又报道了格子状角膜营养不良。以上这些分类，只是角膜病变的形态不同，但病变均发生在角膜基质层。由于病变的程度、形态及在基质的不同位置，导致临床表现也各异。
1.颗粒状角膜营养不良
颗粒状角膜营养不良（granular corneal dystrophy）是一种常染色体显性遗传的营养不良，是由于染色体5q31的基因缺陷引起的。
1）病因和发病机制：本病为常染色体显性遗传，外显率为97%。确切病因尚不详知。据推测，本病是由于异常基因所决定，使某种角膜细胞不能正常合成或加工其生物细胞膜，以致在基质浅层形成异常沉着物。确切发病机制仍不清楚，基质内营养不良的改变可能发生在角膜基质内一种蛋白或脂质异常合成的过程，也可能发生在一些角膜基质细胞膜成分的改变。
2）临床表现。
（1）症状：病情进展缓慢，视力下降，为双侧性病变。10～20岁发病，可多年无症状。表现在角膜中央区浅层基质内，呈现白色点状混浊、形态各异的变性改变，混浊病变间的角膜基质透明，偶尔病变可侵犯到基质深层。临床上把颗粒状角膜营养不良分为三型。Ⅰ型：常在10岁左右开始发病，出现上皮反复的糜烂。临床表现为：①中央角膜浅基质面包屑样或薄的雪片状混浊；②随病程发展，混浊密度增加并向深基质层进展，但从不扩展到角膜缘；③约在40岁左右角膜混浊的病灶密度加大，有时融合成片状，往往对视力有明显的影响。Ⅱ型：往往在40～50岁发病，很少出现上皮糜烂和剥脱，只在浅基质有偏中心的散在、白色面包屑样或星芒状混浊，病程进展缓慢。Ⅲ型：在50岁以上，角膜上皮几乎不出现糜烂或剥脱。有时患者并不知道，只是在检查时被发现。临床上只见角膜散在的或较独立的、浅基质偏中心的白色环状混浊。但随着年龄的增大，混浊灶可增加。
（2）体征：早期表现为角膜浅基质层的细点状和放射的线状混浊，随后可出现各种不同形态的浅基质白色混浊，有些在裂隙灯的后照法检查下，混浊点可呈半透明状。较常见的为较均匀的面包屑或雪片状混浊，边界不规则。还有一些早期为周边部分混浊，相对中央为透明。而在角膜基质内的混浊病灶的数量可不等，分布为随机样，形态也可为链状、环状和树枝状，通常角膜荧光染色为阴性，而泪膜破裂时间与基质混浊病灶区是否高出角膜表面有关。
3）实验室及辅助检查：组织病理切片可见角膜基质混浊区域内有颗粒状、嗜酸性沉积物，属非胶原蛋白；用Massons三重染色，可见角膜基质混浊区域为亮红色。PAS染色可见角膜上皮基底膜及浅基质层明显增厚。组织化学染色，角膜上皮及基质内的变性颗粒为非胶原蛋白。透射电镜检查可见，浅基质内有高电子密度的100～500μm宽的柱形结构在基质细胞间。
4）治疗：①视力好时，不需治疗；②较大面积混浊，视力明显下降者，可行角膜移植术；③本病为规律的显性遗传病，外显率高，预防在于遗传咨询。
2.斑块状角膜营养不良
斑块状角膜营养不良（macular corneal dystrophy）是一种常染色体隐性遗传性疾病，是三种典型的角膜基质营养不良中最严重但又最少见的一种，早期明显影响视力。
1）病因和发病机制为常染色体隐性遗传性疾病。对大宗家系的调查发现，斑块状角膜营养不良与家族遗传有关。
2）临床表现。
（1）症状：10岁以内就表现出双眼较对称发病，视力下降，约在20岁时病情已比较明显，有畏光、流泪及视力下降。随着角膜混浊的加重，角膜表面高低不平或有上皮的反复糜烂，视力进一步下降，通常在20～30岁就丧失了有用的视力。
（2）体征：角膜病变初期表现为角膜中央浅基质的细小Haze样混浊，有的为半透明环状。以后这些Haze逐渐溶合为多形，不规则的灰白样。随病情进展向角膜周边延伸和角膜深基质发展，当角膜混浊区域向表面扩展凸出角膜表面呈结节状，会引起角膜不规则散光；当混浊区域向后弹力层发展时，裂隙灯下可见角膜后有大量的内皮赘疣。与其他的角膜营养不良不同，斑块状角膜营养不良在病程发展至晚期，均可出现角膜变薄，因此提醒手术者，在行角膜移植术前，要行角膜测厚。如角膜植床已明显变薄，要改变手术方式，以避免手术时植片与植床对合不良。
3）实验室及辅助检查：组织病理学显示角膜基质内有大量的葡萄糖颗粒堆积，也可见于上皮下及内皮面。用PAS或Alcian染色均能良好显示角膜基质内的葡萄糖颗粒。另外还可见上皮基底膜变性和上皮的非特异性变化，前弹力层常被破坏，而被如基底膜样的玻璃状膜所替代。
4）诊断要点：随着病变的进展，特别是角膜随病变的加重逐渐变薄，病变从角膜中央向周边延伸和深基质的发展，及家族中有相同患者，均有利于斑块状角膜营养不良的诊断。
5）鉴别诊断：在临床上，斑块状角膜营养不良与颗粒状角膜营养不良在发病初期的特征很相似，应从角膜病变形态上进行鉴别。
6）治疗：早期如出现反复角膜上皮糜烂造成的畏光，可戴角膜接触镜或试行羊膜覆盖术。角膜已明显混浊影响视力可行部分板层或部分深板层角膜移植术。影响后弹力层或至内皮者，则应行部分穿透性角膜移植术，手术后的临床效果均不错，但无论是板层还是穿透性角膜移植术，术后都存在复发的可能。复发往往与手术时边缘切除不彻底有关，复发均从植床向植片延伸，很少引起全植片营养不良的复发。复发同时伴有非特异性炎症细胞的浸润，有的还有新生血管的增生，如在复发时伴有免疫排斥反应发生。
3.格子状角膜营养不良
格子状角膜营养不良（lattice corneal dystrophy）是一种常染色体显性遗传性眼病。
（1）病因和发病机制：本病为较肯定的常染色体显性遗传。有学者已报告的5个家系，有31例发病。患者子代46人中有25人发病，发病率为52.9%，外显率达100%。有学者报告4个家系5例患者，认为是代代发病，男女均有。偶尔亦见散发病例。发病机制尚未定论。有人认为是异常的角膜细胞释放溶酶体酶致基质层氨基葡聚糖及胶原变性，变性产物演变成淀粉样纤维细丝沉积于基质层。1967年Kiintworth证实本病是淀粉样变性病（amyloidosis）中只限于角膜发病的一种遗传变异。
（2）临床表现：①Ⅰ型：常发生在10岁以前。一般没有全身其他器官的并发症，视力下降常在20～30岁。经常有角膜上皮的剥脱，自觉症状较明显。体征：早期在裂隙灯下可见角膜上皮下细的格子状线条。在线条的边缘有点状混浊。随后可发生角膜中央的浅基质层的雾状混浊。格子状的混浊线条变粗，伴有大小不一的混浊点。可见角膜新生血管。一般格子状混浊线条不侵犯到角巩膜缘；②Ⅱ型：一般发病在30岁以后。常伴有全身疾病，如皮肤及周边神经病变或肾上腺疾病。但视力下降不如Ⅰ型明显。格子状线条边界清楚，周围很少有混浊点。大部分在角膜周边部或达角巩膜缘；③Ⅲ型：发病常在50岁及以上，在70岁左右才出现视力下降。一般不出现上皮脱落等症状。特殊为格子状的线粗、数量多、一般可延伸至角巩膜缘；④Ⅳ型：发病年龄在40～50岁，常发生上皮剥脱，索状或树枝状的格子状线。在深层的格子状线粗，而在浅基质层的格子状线短和细。在格子状线之间有小的圆点状混浊。
（3）实验室及辅助检查：组织病理学检查发现，格子状角膜营养不良Ⅰ型表现为角膜上皮不规则，上皮基底膜变性、增厚，缺少正常的桥粒结构，前弹力层变得薄厚不均。不同厚度的淀粉样变性的组织被染成嗜曙红样，在角膜上皮基底膜和前弹力层之间，或镶嵌在角膜基质纤维中，使角膜板层纤维扭曲样改变。格子状角膜营养不良Ⅱ型，淀粉样沉积物取代了角膜神经。光镜下，上皮细胞层厚薄不一，排列不规则，Bowman层有断裂，角膜实质板层形态扭曲，有多条嗜伊红性梭形混浊物沉积于上皮细胞层与Bowman层之间。实质层内亦有此沉积物散存，但主要位于实质浅层。而Descemet膜与内皮细胞层则保持正常。组织化学法显示此沉积物为淀粉样物质，用刚果红、结晶紫和硫代吖啶黄T三种方法染色时，三项皆呈阳性反应。在偏振显微镜下观察，病变呈现双色性与双折光性。采用免疫组化方法亦证实沉积物为淀粉样物质。电镜下，上皮基底细胞退行性变，胞质内有空泡形成。上皮基底膜变厚且不连续，半桥粒消失。Bowman层厚薄不一，且存断裂。实质层内的角膜细胞数目减少，胞质内空泡形成，细胞质内内质网及高尔基器扩大。上皮下和实质层内的沉积物，经透射电镜观察是由很多细胞外微细的高电子密度的纤丝组成。此纤丝不分支，电镜为8～10nm，多数聚集成行（可解释临床上显示的双折光与双色现象），少数聚集成块。
淀粉样物是一种含2%～5%糖类的非胶原性纤维蛋白。不同类型的淀粉样变性病，其淀粉样沉积物的蛋白结构也不同，格子状角膜营养不良的沉积物中有AP蛋白，而没有免疫球蛋白轻链段片或AA蛋白。据推测，此沉积物可能是由异常角膜细胞直接产生；但亦可能是异常角膜细胞释放溶酶体酶，促使实质中胶原或氨基葡聚糖间接产生的沉积物。
（4）治疗：早期出现角膜上皮反复糜烂时，可行准分子激光PTK治疗。如出现中央基质层混浊，影响视力时可行部分板层角膜移植术，还可视基质混浊程度行部分深板层角膜移植或部分穿透性角膜移植术，但有些患者存在术后角膜病灶复发的情况。(https://www.daowen.com)
（二）角膜内皮细胞营养不良
角膜内皮细胞的功能直接影响角膜的透明性，眼部的炎症、眼外伤、手术及长期戴角膜接触镜等均会影响角膜内皮细胞的功能和数量。
1.Fuchs角膜内皮细胞营养不良
Fuchs角膜内皮细胞营养不良是一种双眼发病、进展缓慢、角膜内皮发生病变的疾病。此病最早在1910年由维也纳眼科医生Ernst Fuchs描述，裂隙灯显微镜在临床使用后，Vogt首次描述了这组患者角膜后表皮有小的赘生物或称角膜后油滴状物。
1）病因和发病机制：Fuchs角膜内皮细胞营养不良有遗传的成分，大约30%的患者有明确的家族史，目前认为此病是一种常染色体显性遗传性疾病。Fuchs角膜内皮细胞营养不良也能与其他疾病并发，在患有心血管疾病的患者中更容易发生，也可以与圆锥角膜、年龄相关性黄斑疾病并发。我国在老年性白内障术前角膜内皮细胞检查中，Fuchs角膜内皮细胞营养不良的发现率为0.8%。
2）临床表现：Fuchs角膜内皮营养不良常双侧、对称性，随病程发展出现角膜上皮、基质水肿、混浊。最终可导致角膜瘢痕。本病常伴有高眼压、短眼轴、浅前房等，女性发病约为男性发病的2倍。由于角膜内皮细胞的功能异常造成后弹力层发生赘疣，在裂隙灯下可见赘疣伴有细小点色素颗粒像一个金色反光的小丘。在角膜后表皮上，角膜内皮显微镜下可见内皮细胞间镶嵌着黑区，随着病情的发展黑区逐渐增多、密集，严重时看不到内皮细胞。后弹力层有时像一张金箔状膜覆盖，当角膜内皮细胞约在800个/mm2以下时，可发现角膜内皮及后弹力层褶褶，有的可先表现为上皮大泡样病变。
3）实验室及辅助检查：光镜下晚期患者的组织病理可见后弹力层为多层状，为正常后弹力层的3倍厚度。赘疣部分突入前房或留在增厚的后部胶原层内，内皮细胞层变薄，细胞核变大，尤其在有赘疣的区域。有些样本的上皮和前弹力层间有纤维细胞层长入；有些上皮与前弹力层分开的区域正是临床上见到的角膜上皮大泡处。扫描电镜下，可见角膜内皮细胞变性，细胞膜崩解。有些细胞内胞丝增加；核糖体与粗面内质网纤维化。角膜后弹力层有明显的变化。正常的角膜后弹力层分为两层，前带层纤维约3μm宽。在胎儿时已形成，由110nm的带状胶原构成。后非带层是由角膜内皮细胞分泌产生，终身生长，约10年增长1μm。在Fuchs角膜内皮营养不良的患者，后弹力层前带层是正常的，然而后非带层多变薄或消失。而后弹力层增厚是因出现了一个凸出的后部的胶原纤维层，这个纤维层包含110nm前带状层和一些类似补丁样的结晶状的圆形物质。扫描电镜显示，晚期Fuchs角膜内皮营养不良患者有大量的油滴状凸起，内皮细胞严重变性，而没有内皮的区域为大量胶原网状结构。
4）诊断要点。
（1）典型的临床表现：患者有临床症状，往往在50岁以上，可出现视力下降，自觉晨间比下午症状重，角膜出现水肿、水泡和混浊。
（2）裂隙灯显微镜检查：可见角膜内皮面有滴状赘疣和金箔样细小发光点，在角膜后表面均匀分布。
（3）角膜内皮镜检查：角膜内皮大量黑区，角膜内皮细胞形态不均，细胞增大并呈多行性，角膜内皮细胞密度明显降低。
（4）角膜超声厚度检查：早期在正常范围，角膜内皮细胞功能失代偿期厚度＞620μm。
5）鉴别诊断：因为本病早期常无症状，不少患者是在做老年性白内障手术的术前行角膜内皮细胞检查时发现，临床上应注意与生理性黑区相鉴别。生理性黑区和病理性黑区的鉴别要点：①生理性黑区多为单眼发病，而病理性黑区均为双眼发现病变；②生理性黑区在同一人的角膜内皮不同部位，偶然在某处发现，多为单发，而病理性黑区常在同一患者的角膜内皮多个部位均可发现，且为多发；③临床上发现有生理性黑区者，无角膜内皮细胞功能失代偿现象，而有病理性黑区者，常表现为内皮细胞功能异常的临床征象，如畏光、疼痛、角膜水肿及上皮下水泡等。总之，需对在角膜内皮显微镜摄片上所发现的黑区的性质加以判定，然后才能结合临床情况对病理性黑区做出诊断和估计预后。
本病还要注意与其他原因的大泡性角膜病变相鉴别：①其他原因的大泡性角膜病变有外伤、手术及感染的病史；②多为单眼发病；③不伴有角膜内皮赘疣和角膜内皮显微镜检查时的病理性黑区。
6）治疗：①早期出现角膜赘疣不需要治疗；②当出现晨间视力下降、视物不清时，可使用高渗葡萄糖溶液滴眼以加快角膜基质脱水。治疗性角膜接触镜对角膜上皮大泡有减轻症状的作用；③当出现角膜大泡，持续角膜水肿，严重影响视力时，可行穿透角膜移植术或者角膜内皮移植术。目前，角膜内皮移植术成功率较高，在角膜内皮细胞功能失代偿的早期，应行角膜内皮移植术进行治疗。
2.虹膜角膜内皮综合征
在1979年Yanoff把进行性虹膜萎缩、Chandler综合征和虹膜痣综合征这三组眼病归于统一的名称，即虹膜角膜内皮综合征（ICE）。其共同的特点均为角膜内皮细胞异常，虹膜逐渐萎缩，周边部前粘连，房角关闭，继发性青光眼等。
1）病因和发病机制：ICE综合征的发病率较低，一般为散发、非家族性单眼患病，多见于中年女性，偶尔也有家族性或双眼患病的病例报告。ICE综合征的病因学理论很多，疾病的真正病因不明。角膜内皮细胞异常是基本特征，异常的角膜内皮细胞在小梁网和虹膜增生、迁移，同时继发异常细胞外物质的分泌。在角膜内皮显微镜下，角膜内皮细胞为多形性变化。电子显微镜下，提示小梁和虹膜前表面有异位游走的角膜内皮细胞，近年，对ICE综合征患者行小梁切除和角膜移植术后角膜片检查，电镜下发现有一群分化良好、具有上皮性质的异常细胞存在，这些细胞被称为ICE细胞。
（1）角膜内皮营养不良改变：本病与其他角膜后部多形性营养不良有类似的组织超微结构病理学改变。故推测ICE综合征与起源于神经嵴细胞组织异常的一组眼病有关。
（2）角膜后弹力层胶原沉积：电镜发现ICE综合征的角膜大量的宽间隙胶原沉积，在后弹力层的后部（健康人角膜间隙胶原位于前带纹区，排列高度有序，其厚度在成年人10～15μm），排列不规则，类似前带纹区。这些异常的胶原沉积是由异常的内皮细胞分泌的。
2）临床表现。ICE综合征发病率较低。多发于中年女性，为慢性、进行性。早期可无症状，有些症状依赖于是角膜内皮细胞病变先发生还是继发性青光眼先发生。ICE综合征主要为以下三种临床型。
（1）Chandler型：以角膜内皮细胞异常所致的临床表现为主，虹膜萎缩等改变较轻，甚至在裂隙灯下也难以判断。因此早期最常见的是晨间的视物模糊，随着病情的发展，可出现继发青光眼。裂隙灯检查可发现角膜后部有细小金箔样斑，与Fuchs角膜营养不良极相似。角膜内皮显微镜检查可见角膜内皮细胞呈弥散性橘皮样出现，细胞大小、形态为多形性改变，密度明显低于同年龄的正常人，大部分细胞失去六边形形态，还可见与Fuchs营养不良一样的黑区。Chandler型的虹膜前粘连，继发性青光眼的发生一般迟于进行性虹膜萎缩型。
（2）原发性进行性虹膜基质萎缩型：虹膜萎缩的特点为虹膜变薄和萎缩，有的为沙网状，常发生裂孔。而裂孔的形成有两方面的原因：一是虹膜粘连后牵引性裂孔；二是虹膜部分缺血造成溶解性裂孔。进行性虹膜萎缩具有显著性的虹膜基质萎缩裂孔，程度不等的瞳孔异位和色素外翻，主要与周边虹膜前粘连有关。这型患者房角宽并开放，当发生虹膜萎缩，周边部虹膜为细锥状前粘连，逐渐粘连基底增宽呈桥状向角膜边缘部进展。粘连严重的部位，造成瞳孔变形，若干年后粘连广泛发展。越过大部分房角并累及小梁网，眼压逐渐升高。因同时存在高眼压和角膜内皮细胞的异常，故常出现角膜水肿、混浊，仅在轻、中度眼压升高时就可发生。继发青光眼并不完全是虹膜前粘连房角关闭的结果，还存在房角有异常膜覆盖的缘故。
（3）虹膜痣综合征型：本症可有不同程度的虹膜萎缩，虹膜表面呈粗糙、无光泽草席状。有些患者还可见虹膜色素小结或弥散性色素病，有时易误诊为虹膜的恶性黑色素瘤。
3）辅助检查：角膜内皮显微镜检查和UBM检查很重要，可以发现早期的角膜内皮病变和虹膜根部是否有前粘连，以此和Fuchs角膜内皮细胞营养不良进行鉴别诊断。对一些眼压高、虹膜有萎缩同时伴有轻度前粘连的患者，术前应常规进行角膜内皮显微镜检查，以排除ICE综合征。
4）治疗：①早期只能对症治疗。角膜水肿、内皮功能失代偿时，角膜接触镜只能暂时缓解大泡性角膜病变的症状，应行穿透角膜移植术，以增加视力和改善症状；②继发性青光眼的患者，如角膜内皮细胞计数＞1000/mm2，可单纯行小梁切除等滤过性手术；③部分患者可并发白内障，可以试行穿透角膜移植术联合白内障摘除术。