三、圆锥角膜
圆锥角膜是一种以角膜扩张为特征，致角膜中央部向前凸出、变薄呈圆锥形并产生高度不规则散光的角膜病变。晚期会出现急性角膜水肿，形成瘢痕，视力显著减退。本病多发于青少年，常双眼先后进行性发病。本病最早由Mauchart报道，国内有学者首先报道。由于医疗条件的改善和就诊人数的增多，近年本病的发病率有逐年上升的趋势。由于病因尚不清楚，目前本病的治疗比较困难。
圆锥角膜的组织病理学特征是角膜上皮的基底膜水肿、破裂、变性，晚期成为1～2层扁平的上皮细胞。前弹力层肿胀、纤维变性，呈波浪状，早期就有多处断裂，并为下方基质胶原所填充，留下线状瘢痕，若在瞳孔区即可能影响视力。最明显的病理改变为中央部角膜基质变薄，锥顶部仅为正常角膜厚度的1/5～1/2。浅层基质板层排列紊乱，基质细胞呈淀粉样变性，后弹力层及其附近的基质有大量皱褶。约12%的患者在病变后期可出现后弹力层破裂，形成急性圆锥。1～2个月后，后弹力层增生修复形成瘢痕，将严重影响视力。
（一）病因和发病机制
圆锥角膜可分为原发性圆锥和继发性圆锥两大类。
1.原发性圆锥角膜
目前，原发性圆锥角膜的确切病因及发病机制仍不清楚，但有下述见解。
（1）胶原学说：胶原纤维具有韧性大、抗拉力强的特点，是维持角膜张力的决定因素。近年来，随着分子生物学及生物化学的发展，人们对胶原的认识与研究不断深入。正常角膜胶原占角膜干重的71%，其中主要的有Ⅰ型（64%）、Ⅵ型（25%）及Ⅲ型、Ⅴ型、Ⅳ型、Ⅶ型胶原。具有不同结构特点的胶原存在于角膜各层，行使着不同的功能。Ⅳ型胶原存在于角膜上皮基底膜中，Ⅶ型胶原是锚状纤维的主要成分。角膜基质主要由Ⅰ、Ⅵ型胶原构成。生化分析结果显示，Ⅰ型胶原在角膜中分布最广、量最大，起支架作用。Ⅵ型胶原在角膜基质纤维之间起着连接作用。两者是保持角膜机械张力的重要因素。圆锥角膜的主要病理改变为角膜基质变薄、角膜前突，分析其原因可能与胶原的数量减少或胶原纤维的结构变化造成的异常分布排列有关。胶原量的减少或异常的排列会导致角膜机械抵抗力的降低，从而导致相应处的角膜前突、变薄。
（2）遗传学说：既往认为圆锥角膜可能与遗传因素有关。因为许多遗传性疾病患者中都伴发圆锥角膜，如Down综合征、马方综合征、阿佩尔综合征、Liffle病、特纳综合征、Thalasselis综合征、特异性皮炎、视网膜色素变性、蓝色巩膜等。曾有报道6%～8%的圆锥角膜患者有阳性家族史。多数研究认为圆锥角膜属常染色体显性遗传。目前，随着基因学与胶原学的发展，越来越多的学者注意到圆锥角膜的发生是否会与胶原遗传基因的变异或缺失有关。最近的研究认为圆锥角膜患者的胶原表达是异质性的，并通过细胞和分子水平表现出来，随着对胶原认识的加深，各种胶原的候选基因的不断扩大，为胶原的基因学研究提供了广阔的前景。
（3）上皮学说：Bechare等认为蛋白水解性胶原的降解是圆锥角膜基质变薄的溶解机制，但酶的来源不明，胶原降解属表浅性。因此，上皮可能是蛋白水解物的来源。是否有物质自上皮细胞排出尚无超微结构的证据，超微结构显示表层角膜的物质分解也提示角膜上皮细胞是蛋白水解物的来源，但酶类的释放及溶解机制不明。这似乎提示我们要了解酶演变的根源，并需要对上皮及基质细胞的超微结构进行细致的研究。
（4）代谢与发育障碍学说：患者的血清和房水中6-磷酸葡萄糖脱氢酶的活性明显降低，致谷胱甘肽氧化作用不全，使过氧化物过多堆积，进而损伤角膜。此外，圆锥角膜可能与脂代谢异常疾病、结缔组织疾病相关。本病不仅角膜中央弯曲度增加，巩膜亦有同样改变，认为疾病与间质发育不全有关。有些患者除患侧圆锥角膜外，还发生晶状体脱位或视网膜脱离，亦提示与胶原脆弱有关。有学者发现本病患者的基础代谢率明显降低，并与微量元素如锌、镍等下降，钛、铝等元素升高有关。
（5）变态反应学说及其他：曾有报道35%的圆锥角膜患者常与春季角结膜炎、湿疹、花粉症等变态反应性疾病相伴随，而对照组仅为12%。研究发现圆锥角膜患者的IgA反应降低，IgG反应增高。细胞免疫也存在缺陷，Ruedeman报道86%的本病患者有过敏反应病史。最近的一项研究表明，经常擦眼的人群与对照组相比，圆锥角膜的发病率明显增高。此外，一些环境和生活因素（如佩戴接触镜等）似乎与圆锥角膜发病也有一定关系。
2.继发性圆锥角膜
继发性圆锥角膜的发病原因，主要是由于感染、外伤等原因造成角膜基质变薄，其生物力学强度变弱。眼压对角膜后表面的作用力与角膜的生物力学强度，是一对互为拮抗动态平衡的作用力，准分子激光角膜屈光手术破坏了角膜生物力学结构的完整性，术前存在隐匿性圆锥角膜或角膜过薄、过厚的角膜基质瓣等，由于过度或进一步降低术后角膜抗张强度，更容易造成角膜的前凸。准分子激光角膜屈光手术后继发圆锥角膜的发生率在0.04%～0.6%。另外，我们也应高度重视在准分子激光完全正确计算的切削病例中，也有个别病例在术后若干年后发生继发性圆锥角膜，一种可能是圆锥角膜的潜伏人群，但这些患者常有2～3D以上的角膜散光；另一种可能是有个别的患者，因为手术的原因，导致了角膜在术后若干年发生了生物力学的改变，这种病例常常在术后若干年内才出现近视回退，到底是否与手术有关，我们需要认真地、科学地随访和评估，提供循证医学的证据，才能得出结论。
（二）临床表现
本病好发于15～20岁青年人，但在9～40岁均可发病，一般认为发病年龄越小，病程进展越快。有研究统计近10年圆锥角膜行角膜移植手术的比例，男性较多，男女比为3∶1。这与国外有的文献报道不一致。临床上常把圆锥角膜分成四期。
1.潜伏期
圆锥角膜不明显，角膜曲率＜48D，常为一眼已确诊为圆锥角膜，另一眼出现屈光不正时，考虑为此期。
2.初期
以屈光不正为主，角膜曲率一般48～50D，开始为近视，逐渐发展成为散光或不规则散光，一般可用框架眼镜矫正。散光大的还可用硬性角膜接触镜矫正。
3.完成期(https://www.daowen.com)
出现典型的圆锥角膜症状，视力下降明显，角膜曲率＞50D，框架眼镜不能矫正视力，主要是中央角膜明显变薄，往往只有正常角膜的1/3厚。视力极差的主要原因是角膜明显前凸造成的不规则散光，有四个临床特征：①Munson征：嘱患者眼往下看时，下眼睑缘的弯度同前凸角膜的异常支撑而变畸形；②Fleischer环：在前凸的角膜锥底部的角膜上皮及基底内有铁质沉着，为一棕褐色环，在裂隙灯的钴蓝色光下更易发现，有些患者只能看到部分F氏环；③Vogt线：在圆锥角膜的中央，见基质深板层皱褶增多而引起的数条混浊或半透明的白色细线，多见为垂直状，还有的为水平状，在对眼球加压后，此线可消失；④角膜呈锥状明显前凸，中央变薄。另外还有急性圆锥角膜（acute hydrops），其是圆锥角膜的一种特殊情况。有些患者在初期可突然出现急性圆锥角膜，并不一定要在完成期出现，表现为突然的视力下降、眼不适，角膜为中央明显水肿、混浊、上皮下大量水泡，水肿明显者表现为中央角膜为水滴状前凸。对于急性圆锥角膜的诊断，要注意询问病史，角膜曲率及地形图检查也十分重要。临床上把急性圆锥角膜误诊为单纯疱疹病毒角膜炎或其他感染性角膜病者并不少见。
4.瘢痕期
中央角膜，一般在圆锥顶部形成丝网状及片状混浊，白色瘢痕，视力下降明显，各种眼镜均不能矫正。另外还有角膜后圆锥，表现为中央后角膜基质明显变薄，视力差，但角前表面曲率可正常，仅表现后表面曲率异常。
（三）实验室及辅助检查
（1）角膜曲率和验光矫正视力。
（2）角膜地形图检查：角膜地形图在诊断早期圆锥角膜方面具有重要的参考价值。早期圆锥角膜的地形图可表现为角膜后圆锥，即角膜前表面曲率正常，但后表面曲率增加；也有的表现为角膜下方，尤其是颞下方角膜变陡，曲率增加，角膜中央的屈光度也较正常增大，中央角膜曲率一般＞47D，为不均匀对称分布，同一个体双眼角膜中央曲率的差值较大，角膜表面非对称指数（SAI）及角膜表面规则性指数（SRI）增大，角膜中央下方3mm处，屈光力与中心上方3mm屈光力的差值＞3D，大部分患者＞10D。随着病情的发展，这些特点愈发明显。
分子激光治疗近视，已非常普及。在接受PRK或LASIK术后的患者，发生了圆锥角膜，对这些患者的诊断，常要考虑的问题是手术不当造成的继发性圆锥角膜，还是原发性圆锥角膜的潜伏期时做的手术，术后使症状表现出来，术前诊断不明确或没有考虑这方面的可能因素，往往酿成医疗纠纷。学者建议：①病史采集还是非常重要的，特别是近视是否有异常进展和是否能够矫正的病史；②对可疑病例，角膜地形图的随访观察尤为重要，千万不要急于手术；③在进行角膜准分子激光手术前，与患者有关手术风险的交流是重要的，对有疑虑的患者应慎重对待。因此，术前进行充分的各项危险因素筛查与评估、术中个性化设计角膜瓣的制作方式、严格控制角膜基质的切削深度、控制眼压等，对于保护术后角膜生物力学的完整性、避免发生继发性圆锥角膜具有十分重要的意义。
（3）病理根据：角膜移植时切除的圆锥角膜组织，最明显的病理改变为中央部角膜基质层比周边部薄，圆锥顶最薄。早期便有上皮细胞受损，表现为水肿、核固缩，胞质内细胞器受到破坏。晚期基底细胞消失，只剩下1～2层扁平的上皮细胞。在圆锥底部周边，铁质可聚集在上皮细胞各层或前弹力膜中。前弹力膜增厚和纤维变性。在相差显微镜下可见此膜失去了正常的均质性。前弹力膜呈波浪状，并有断裂，裂口可由其下的基质胶原凸起或上皮细胞所填充。这种破裂在椭圆形圆锥比圆形圆锥更常见。基质层可发生纤维变性，最后遭破坏，由新生排列不规则的结缔组织所代替。在晚期，基质层明显变薄，以往认为是一些胶原板层变薄所致，现在却认为是一些胶原板层从其他板层或前弹力膜上分离、滑脱使角膜变薄，并非真正的胶原溶解。有人在电子显微镜下发现基质层的胶原小板数与正常角膜相近，认为胶原板本身改变不大，变薄的原因是小板间的间质减少。有12.3%病例发生后弹力膜破裂，破裂不久，破口缘向基质层前卷曲。然后邻近的内皮细胞通过扩大和移行覆盖破口区，新生的后弹力膜逐渐铺平。基质水肿消退，形成瘢痕组织。病变早期，内皮细胞尚正常，晚期可变扁平并发生核分离。
（四）治疗
1.框架眼镜
对早期的规则散光或低度不规则散光可用框架眼镜矫正。
2.角膜接触镜
适用于无角膜瘢痕的中期患者，对散光较大的可选用硬性角膜接触镜。已有报道，硬性角膜接触镜可以延缓圆锥角膜的发展。
3.手术治疗
只有以下因素者可考虑手术治疗：①不能很好佩戴接触镜；②虽可佩戴接触镜，但不能长时间耐受者；③接触镜不能矫正视力者；④角膜中央已出现瘢痕者。
（1）角膜表层镜片术：手术适应证为：①圆锥角膜早期；②角膜混浊或角膜瘢痕很小且预计通过表面镜片加压瘢痕能离开视轴者；③角膜曲率≤55D；④戴角膜接触镜的最佳矫正视力低于0.5者；⑤一眼因圆锥角膜行穿透性角膜移植术后发生免疫排斥致手术失败者；⑥一眼行穿透性角膜移植术后因使用糖皮质激素出现并发性白内障或眼压升高者。因EP术后几乎不存在排斥反应，而且对角膜供体材料的活性要求比较低，在我国仍不失为一种治疗早期、中期圆锥角膜的手术方法，但该手术的缺点是有的患者术后的增视效果在短期内不明显，有的在术后还需行PRK矫正散光和近视。
（2）深板层角膜移植术：过去几十年发达国家之所以将板层角膜移植舍弃用于治疗圆锥角膜，第一是因为对圆锥角膜施行常规性板层角膜移植术技术难度太高，剖切过程中有植床穿孔危险；第二是手术适应证狭窄，光学区有瘢痕的病例无实用价值；第三是增视效果远远低于穿透角膜移植术。近年来显微板层角膜刀在屈光性角膜手术中的出色技术被引用到深板层角膜移植术中，人们利用显微角膜刀完成可控深度的角膜移植床的制作，利用同样的技术完成板层移植片的制备，植床和植片两者的交界面同样光洁，术后散光小。这一新设备和技术的应用，赋予深板层角膜移植术既有很好的增视效果，又同时具备常规板层角膜移植术的低风险高透明率，适合对那些尚无瘢痕的早期病例使用。
（3）穿透性角膜移植术：手术适应证为：①圆锥角膜完成期；②角膜中央有明显瘢痕；③角膜曲率＞55D；④圆锥角膜（急性期）。手术原则：环钻直径的选择，一般大于或等于7.5mm，切除应包括Fleischer环在内的范围，供体角膜应选择高内皮细胞活性密度者，供受体可选用同等大直径的环钻，或大于植床0.25mm的供体；但不可选用小于植孔的供体植片来矫正散光或近视。可采用单纯间断缝合16针，也可用间断加连续缝合或采用双连续缝合。手术半年以后可根据角膜地形图及验光结果通过拆除部分缝线来调整散光。术后用1%环孢素A眼液及联合少量皮质激素眼液防治排斥反应的发生。拆线时间一般在术后一年以上，如患者术后为近视状态，可在1年半左右拆除间断缝合的尼龙线，如为间断加连续缝合，而连续缝合用的是10-0聚丙烯缝线，此缝线可长期在角膜上不必拆除。
（刘建成）