难治性高血压的因素分析和病理生理检测
难治性高血压是临床诊治中的一种特殊类型，也是高血压发展恶化的一个重要阶段，其形成因素较为复杂，既涉及诊治及临床实践中的问题，也涉及高血压发生机制的问题。应当对每例难治性高血压患者做出具体分析，才能够针对性地进行处理。
（一）假性难治
假性难治在临床诊断的难治性高血压中占有一定的比例，其特征是虽然患者并无严重的血压升高，但常规的血压检测方法提示其血压较高。在临床上多见于以下三种情况。
1.“白大衣高血压”
患者由于医疗环境的紧张或特定性神经反应导致在诊所的偶测血压显著超过其平时血压。有时患者的诊所血压和自测及动态血压差异30～40 mmHg。白大衣高血压患者多为轻中型高血压，几乎不伴有明显靶器官损害。家中反复自测血压及动态血压监测有助于鉴别。
2.假性高血压
多见于老年人的血压测量错误。由于动脉血管壁的僵硬和弹性减低，测得的血压不能真正反映动脉内的血压值。在向袖带内注气的同时，监测同侧桡动脉脉搏有助于区别。下列情况应当怀疑假性高血压：①显著的高血压而无靶器官损害；②抗高血压治疗在没有血压过低时产生低血压样的症状（头晕、疲倦）；③X 线显示肱动脉钙化征；④上肢动脉血压比下肢动脉血压更高；⑤严重的和单纯收缩期高血压。
3.血压测量方法偏差
这是导致假性难治的最常见因素，如使用窄的小袖带测量粗大上臂患者或肥胖患者的血压。因此选择合适的袖带（袖带中的囊带至少应围绕上臂周径的80％），测量时患者采取坐位，血压计放于心脏相同的水平，以尽量减少测量错误。
（二）病因性抵抗
有些难治性高血压患者血压控制不理想的原因是存在未被发现或潜在状态的继发性高血压或继发性高血压因素。继发性高血压患者可能无特异性表现而仅仅表现为血压控制困难。部分原发性高血压患者随着病情进展可以形成继发性高血压，如高血压患者形成肾动脉狭窄，或高血压患者合并主动脉夹层。也有患者尽管还不足以诊断为继发性高血压，但却存在相关继发性因素，如果没有针对这一情况进行治疗，其血压也不易控制。这在难治性高血压中亦占有相当的比例，常见的易于表现为难治性高血压的继发性高血压及其诊治分述如下。
1.睡眠呼吸暂停综合征
该病较常见，为睡眠中上呼吸道反复发生的机械性阻塞，表现为睡眠中反复发生呼吸暂停和呼吸浅慢，反复呼吸暂停引起低氧血症及高碳酸血症，刺激儿茶酚胺及皮质醇释放使夜间血压明显上升，如果不能纠正，常伴有显著的高血压。睡眠呼吸暂停综合征患者约一半伴有高血压。同时，由于睡眠时呼吸暂停使患者不易进入深度睡眠和快速动眼睡眠，从而中枢神经系统持续激活，夜间血压呈非勺型，血压易于形成抵抗，表现为难治性高血压。睡眠呼吸暂停综合征患者常有打鼾、肥胖、白昼嗜睡、早晨头痛及夜尿等临床表现。确定诊断需做睡眠呼吸监测。阻塞性睡眠呼吸暂停被越来越多的观察证明是发生难治性高血压的一个相对常见原因，必须对此保持高度警惕。
2.肾血管性高血压
肾血管性高血压通常由肾动脉狭窄导致，在继发性高血压中其发病率相对较高，且可有效治疗，而漏诊肾动脉狭窄将导致肾脏损害及其他高血压脏器损害，因而对肾血管高血压的识别和诊断具有重要意义。肾血管性高血压常规药物治疗常常难以控制，甚至无效。肾动脉狭窄的患者在血压显著升高的同时，常伴高肾素活性及继发性醛固酮增高的表现。如高血压患者可听到腹部血管杂音（见于50％左右的患者），或伴有低钾血症（见于20％左右的患者），或使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）出现肌酐升高，使用利尿剂出现严重低钾血症应想到肾动脉狭窄的可能。但仍有部分患者除高血压和高血压控制困难外，并无其他伴随表现。
由于肾脏缺血导致的肾功能损害称为缺血性肾病，缺血性肾病常由双侧肾动脉狭窄造成。缺血性肾病常难以与原发性高血压或原发性肾脏疾病导致的肾衰竭相鉴别，但其鉴别极其重要。
对怀疑有肾动脉狭窄的患者应进行功能试验及影像学检查。主要包括：①血浆肾素-血管紧张素系统检查及肾素激发试验。大多数肾动脉狭窄的患者伴高肾素活性，可作为提示诊断线索；用呋塞米40 mg并站立位2小时后血浆肾素活性更趋明显升高，达10 ng/（mL·h）者高度提示肾动脉狭窄；②卡托普利肾素激发试验。肾动脉狭窄的患者使用ACEI后肾素水平更趋升高，如达12 ng/（mL·h）或升高10 ng/（mL·h）或升高150％以上，高度提示肾动脉狭窄；③肾脏 ECT 及卡托普利肾脏 ECT。肾动脉狭窄的患者患侧肾脏ECT 多有放射性核素显像曲线平坦，清除延缓等表现。使用 ACEI后这一特征更趋明显，多提示存在肾动脉狭窄。肾脏 ECT 还是检测肾动脉血流的优良指标，在肾动脉狭窄治疗的评估中具有重要作用；④彩色多普勒超声肾血流显像。可测量肾动脉血流速度、阻力指数及脉冲指数，是明确有无肾动脉狭窄的一项敏感可靠的筛选试验。阻力指数还是估计预后的优良指标，阻力指数增高说明长期高血压产生的狭窄远端血管不可逆损害。如果以上检查异常，应给予以下肾动脉影像学检查之一，多数可以获得确诊；⑤肾动脉 CT 血管造影；⑥肾动脉 MR 血管造影；⑦肾动脉造影。肾动脉 CT 和MR 血管造影均有较高的敏感性和特异性，肾动脉造影是诊断肾动脉狭窄的金标准，并且是行介入治疗，评估血管重建的主要方法。另外，作为最基本的尿液检查、肾功能检测、肾脏超声等检查也是评估患者和选择治疗方法的重要依据。
3.原发性醛固酮增多症
原发性醛固酮增多症及其他伴盐皮质激素增多的疾病可通过水钠潴留引起高血压，在继发性高血压中占有重要地位。以往认为原发性醛固酮增多症在继发性高血压中所占比例较低，但随着诊断技术的进步，这一比例大大增高，原发性醛固酮增多症已成为肾上腺性继发性高血压的最常见类型，在继发性高血压中约占14.4％～16.6％。同时，由于部分原发性醛固酮增多症患者除高血压和高血压控制困难外，其他表现轻微，因此成为难治性高血压中相当常见的类型。
原发性醛固酮增多症主要包括肾上腺皮质腺瘤、肾上腺增生，糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症（GSH）及分泌醛固酮的肾上腺皮质癌四种情况。原发性醛固酮增多症的主要临床表现为高血压、低血钾和代谢性碱中毒，血钾低到一定程度可出现肌肉无力、嗜睡、周身不适、肌肉痉挛、多尿等临床表现，偶有心律不齐。高血压合并低钾血症应首先考虑原发性醛固酮增多症的可能，但其他少见的盐皮质激素增多的疾病也可导致与原发性醛固酮增多症相似的表现，主要包括分泌去氧皮质酮的肾上腺肿瘤、异位 ACTH 肿瘤、先天性肾上腺增生、Liddle综合征（假性醛固酮增多症，机制为肾小管钠离子转运障碍致钠重吸收、钾排泌增加）等。另外，肾动脉狭窄、恶性高血压、肾素瘤等因为继发性醛固酮增多（此时肾素水平也增高），也可出现高血压合并低血钾。
原发性醛固酮增多症的诊断性评估措施包括：①低血钾及高尿钾。原发性醛固酮增多症患者血钾常＜3.5 mmol/L，而尿钾排泄并不随血钾的降低而减少，其24小时尿钾常＞30 mmol/L甚至更高。这是醛固酮保钠排钾作用所致，是原发性醛固酮增多症的重要特征。高血压合并低血钾是怀疑原发性醛固酮主要线索；②高醛固酮血症及其抑制试验。血醛固酮水平升高（常＞20 ng/dL），肾素水平反馈抑制降低［常＜0.5 ng/（mL·h）］，醛固酮/肾素比值（ARR）升高，ARR 常＞30∶1，这一指标对原发性醛固酮增多症的诊断具有相当的敏感性，这是原发性醛固酮增多症的重要特征。测定24小时尿醛固酮水平也是明确高醛固酮水平的重要方法，原发性醛固酮增多症患者，24小时尿醛固酮常＞12μg。单纯的醛固酮水平、ARR 测定有一定的假阳性，可作为筛选试验，而盐水负荷醛固酮试验较单纯测定醛固酮水平更有特异性，可作为原发性醛固酮增多症诊断的确定试验。正常人4小时内输注盐水2000 mL后血醛固酮明显下降，而原发性醛固酮增多症患者盐水负荷后醛固酮水平仅稍有下降，常＞10 ng/dL。
如明确以上异常，应行肾上腺影像学检查，最常用的是：肾上腺 CT 或MRI检查，可明确肾上腺有无腺瘤或增生。导致原发性醛固酮增多症的主要类型为醛固酮瘤和双侧肾上腺增生，这在影像学上大多可辨，但醛固酮瘤常常较小（一般＜3 cm，约一半＜1 cm），而孤立性小腺瘤和双侧增生有时难以区别，此时可行肾上腺静脉造影，测定两侧肾上腺静脉醛固酮/皮质醇比值，如为单侧升高，则为腺瘤，双侧增高则为增生。这一方法具有很高的诊断价值，但有一定的技术难度。另外，测定醛固酮的前体物质18-OH-皮质酮也有相当价值，腺瘤时18-OH-皮质酮常＞65 ng/dL，增生时常＜65 ng/dL。腺瘤分泌醛固酮不太受体位影响，站立位醛固酮水平升高常＜30％，而肾上腺增生时直立位醛固酮升高常＞30％。
4.嗜铬细胞瘤及肾上腺髓质增生
嗜铬细胞瘤为来源于交感-肾上腺系统嗜铬细胞，发病率在继发性高血压中所占比例很低，其中90％位于肾上腺髓质，90％为良性肿瘤。嗜铬细胞瘤因为能分泌儿茶酚胺而可导致高血压，其临床症状与高儿茶酚胺和高血压有关，表现多种多样。由于严重的高血压，通常治疗效果较差，常易于合并心力衰竭、脑血管意外等并发症。由于嗜铬细胞瘤少见，临床表现多样化，因而嗜铬细胞瘤易于误诊和漏诊，由于嗜铬细胞瘤可在麻醉、应激等情况下诱发致命性高血压危象，因此漏诊嗜铬细胞瘤可能带来严重后果。
嗜铬细胞瘤及肾上腺髓质增生的确定诊断有赖于检查发现高儿茶酚胺的证据，主要有：①血或尿儿茶酚胺升高，尤其是血压升高时儿茶酚胺明显升高；②24小时尿香草基苦杏仁酸（VMA），3-甲氧基肾上腺素（MN）或3-甲氧基去甲肾上腺素（NMN）等儿茶酚胺代谢产物水平升高。MN 及NMN 的诊断敏感性和特异性均高于VMA；③可乐定抑制试验。可乐定为中枢α-受体激动剂，正常人用可乐定后儿茶酚胺可被抑制50％以上，而嗜铬细胞瘤患者抑制不明显；④酚妥拉明抑制试验。血压明显增高的患者，可行酚妥拉明抑制试验，嗜铬细胞瘤患者用酚妥拉明后血压明显下降；⑤肾上腺 CT 及 MRI，为首选的无创影像检查方法，多可发现肾上腺嗜铬细胞瘤。MRI检查在发现肾上腺增生和腺瘤与 CT 检查相似，由于其空间分辨力不及 CT，在诊断肾上腺增生和腺瘤方面并不优于 CT，但在嗜铬细胞瘤的诊断和鉴别良恶性肿瘤及反映恶性肿瘤对周围脏器尤其是血管的浸润等方面优于CT；⑥131I-间碘苄胍肾上腺 ECT。131I标记的间碘苄胍可与高功能嗜铬细胞瘤结合，特异性显示病变，是嗜铬细胞瘤的定性兼定位检查手段，对肾上腺外嗜铬细胞瘤更有价值。除常规的肾上腺 ECT 显像外，学者科室首创断层 ECT 成像，大大提高了嗜铬细胞瘤及肾上腺髓质增生诊断的敏感性、特异性和定位准确性。
5.Cushing综合征
Cushing综合征由于肾上腺糖皮质激素增多导致血压升高，多数由垂体分泌 ACTH 的腺瘤（Cushing 病），少数由于肾上腺皮质腺瘤或增生引起。多伴向心性肥胖、满月脸、水牛背、紫纹、多毛、高血糖、低血钾等代谢异常表现，血压升高多为轻中度。在难治性高血压中，确定为 Cushing综合征的患者，总体来说比较少见，但对部分患者仍需要警惕。
明确 Cushing综合征的诊断手段有：①24小时尿皮质醇测定；②过夜地塞米松抑制试验（午夜服地塞米松1 mg，晨8时测血浆皮质醇）。这两种方法是最简单实用的筛选性检查，为初步排除或确定 Cushing综合征提供依据。如过夜地塞米松抑制试验血皮质醇＞5μg/dL，需怀疑 Cushing 综合征的可能，应做小剂量地塞米松抑制试验；③小剂量地塞米松抑制试验（0.5 mg q6 h，2天后测24小时尿17-羟甾体），如小剂量地塞米松抑制试验24小时尿17-羟甾体＞3 mg，则可诊断 Cushing综合征。进一步还可做大剂量地塞米松抑制试验；④大剂量地塞米松抑制试验（2 mg q6 h 2天后测24小时尿17-羟甾体），如大剂量地塞米松抑制试验24小时尿17-羟甾体被抑制50％以上，则多为垂体腺瘤导致的Cushing病，而大剂量地塞米松抑制试验不被抑制则多为肾上腺腺瘤；⑤测定血 ACTH 也有助于 Cushing病和肾上腺腺瘤的鉴别。前者 ACTH＞80 pg/mL，后者 ACTH＜50 pg/dL。如为肾上腺肿瘤，可测定尿17-酮甾体；⑥尿17-酮甾体，有助于肾上腺腺瘤和肾上腺癌的鉴别，24小时尿17-酮甾体增高＞30 mg多为肾上腺癌。如确定为Cushing综合征，应行腹部及颅脑CT；⑦腹部及颅脑CT，明确诊断和手术治疗方案。
6.肾实质疾病
肾脏是调节血压最重要的脏器，各种肾实质疾病和肾功能下降都可伴有高血压，包括急性及慢性肾脏病变及各种原因引起的肾衰竭，血液透析患者和肾移植患者也常伴有高血压，各种肾脏疾病包括原发性及继发性肾小球肾炎、多囊肾、慢性肾盂肾炎、尿路阻塞等都是肾实质性高血压的病因。肾实质高血压的形成与容量负荷和高肾素水平有关。其实，慢性肾脏疾病是高血压的最常见原因，在肾实质性高血压中，其血压控制常常困难，在有些患者，其血压的难以控制常常极为顽固。
部分高血压患者，尤其是重度高血压或长病程高血压患者，可产生肾脏功能损害，可表现为微量蛋白尿或肾脏灌注功能的异常，而此时血清肌酐仍在正常范围；严重的患者可产生显性蛋白尿或血清肌酐升高。这类患者由于肾脏损害的存在，血压也常常不易控制，形成难治性高血压。
肾实质高血压多伴有肾炎、肾衰的相关临床表现，尿检和肾功能测定对明确此类高血压并不困难。但部分原发性高血压患者，尤其是病情严重和病史较长的患者，其高血压肾脏损害，有时与慢性肾脏病伴有的高血压甚难区别，需要从临床表现、病史过程、尿检（尤其是蛋白定量和筛选）、肾功能、影像学等方面细致分析。双侧肾动脉狭窄的患者主要表现为顽固性高血压和肾脏损害，也可与慢性肾脏病导致的高血压和高血压导致的肾脏损害极为类似，需要通过肾动脉影像检查才能确定，此类患者如果误诊，将带来严重的治疗偏差。恶性高血压是具有特殊临床特征的高血压，高血压和肾脏损害均较为突出，也应注意识别，以免使患者错过治疗时机。
由于继发性高血压类型繁多，临床表现复杂多样，在诊断上多有困难，熟悉常见继发性高血压的临床特点是给患者做深入检查的前提。在实际工作中，如有继发性高血压的临床线索或表现为难治性高血压的患者，应结合患者的具体表现给予相关检查。另外，眼底检查、尿试纸测定、肾功能及肾素活性、醛固酮、儿茶酚胺等相关内分泌激素的测定也有重要的提示价值。功能试验及相关特异性检查是明确继发性高血压的主要诊断手段。减少继发性高血压的漏诊是当今高血压治疗尤其是难治性高血压患者的重要临床问题。
（三）病理生理性抵抗
难治性高血压是高血压发展过程中的特定类型，其血压控制困难常常存在一定的病理生理异常。具体来说，有如下几种病理生理状态参与了难治性高血压的形成。
1.容量超负荷(https://www.daowen.com)
任何原因造成的容量超负荷不仅使血压升高，而且会减低其他药物的降压作用。盐敏感性高血压患者盐的过量摄入造成降压药物的拮抗，而实际上还会使血压升高。肾脏是机体长期调控血压最关键的脏器，其最主要的血压调节机制是“压力性利尿钠”机制，健康人血压升高时肾排钠和水增加，容量缩减，使血压恢复到正常水平，这种现象称为“压力性利尿钠”。即当体内水钠潴留时，机体主要通过压力的升高促进尿钠的排除，但这必然付出血压升高的代价。老年个体同肾功能不全和充血性心力衰竭患者一样，对液体超载特别敏感，可能与老年患者肾脏功能的下降有关。许多降压药物，如直接血管扩张剂及多数非利尿降压剂皆会使血浆和细胞外液扩张，从而减低其降压作用。几乎所有的非利尿类降压剂、ACEI、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB），以及钙通道阻滞剂等皆有可能造成液体潴留。服用二氢吡啶类钙通道阻滞剂导致的胫前水肿不仅是由于容量的扩张，而且与药物对该部位毛细血管的选择性扩张有关。降压药物的反应性可以通过限制盐的摄入、增加或加大利尿剂的用量得到改善。
2.代谢超负荷及胰岛素抵抗
代谢超负荷是导致血压升高，尤其是导致血压不易控制的重要因素。高血压、糖耐量异常及糖尿病、高脂血症常常聚集发生，被称之为“代谢综合征”，高血压是其主要表现之一。从临床高血压患者来说，肥胖患者，尤其是腹型肥胖患者血压不易控制。对这类患者，控制体重比限盐更有作用。糖尿病患者一半以上伴有高血压，而糖尿病肾病患者几乎均伴有高血压，说明糖尿病与高血压关系非常密切，其主要关联环节还在于代谢高负荷。代谢超负荷患者血压升高及降压药敏感性下降机制复杂，可能主要与代谢综合征及胰岛素抵抗有关（88％的肥胖患者伴有胰岛素抵抗，而2型糖尿病以胰岛素抵抗为其主要发病机制），高胰岛素血症可能通过钠潴留引起外周血管收缩，高血压及胰岛素抵抗都可造成肌肉毛细血管减少，对各种降压药物反应差。存在代谢超负荷的高血压患者，不仅要使用降压药物，还要在饮食、运动、减肥等方面综合干预，才能起到较好的血压控制效果。
3.肾脏损害
肾脏是血压调控的关键脏器，可通过多种途径调控血压。其中关键途径是通过水钠平衡调节作用，这是长期维持控制血压的最重要的机制。通过压力性利尿钠作用，随着血压升高，肾脏会排出更多的盐和水，肾灌注压轻微改变就会导致钠和水排泄率的巨大变化，是系统血压强有力的负反馈稳定机制。正常条件下，肾灌注压约100 mmHg，钠排泄每天约150 mEq，两者处于一个相当平衡的状态。由于血压升高，肾灌注压升高，导致在近曲小管的钠重吸收减少，其结果是体液量缩减，血压恢复至原先水平。而在高血压患者，只有正常水平的压力状态不能维持容量的平衡，压力性利尿钠的改变需要增加血压来维持液体平衡。其次，肾脏还是肾素-血管紧张素系统分泌和调节的核心区域，肾素-血管紧张素系统是血管压力调节和水钠平衡调节的最关键内分泌机制。部分难治性高血压患者与肾素-血管紧张素系统的持续激活或水平状态有关。
肾脏损害在高血压的发生、维持和药物抵抗（难治）的形成中均具有重要作用。肾脏损害可以是原发的，也可以是继发的，可以是严重的，也可以是轻微的。排除比较明显的肾实质性高血压，较大多数难治性高血压的形成与肾脏的损害有一定关联，这也充分说明，难治性高血压常常是高血压不断发展而形成的这一观点。肾脏损害可以表现为显性蛋白尿，但更多地表现为微量白蛋白尿，微量蛋白尿的患者已足以证实肾脏损害的发生，尽管从泌尿系排泌的观点来说，肾脏功能并未发生障碍，但这类患者常常血压已经升高，可能这类患者其肾脏排钠功能已有受损，机体需要通过更高的压力性利尿调节才能维持水钠平衡。肾脏损害还可表现为肾功能异常，即肾小球滤过率的下降。当机体肌酐水平升高时，肾脏已经显著受损，而肾小球滤过率的检测可以采用肾脏ECT 灌注扫描来评价，肾脏ECT 灌注异常的患者往往具有高血压，且说明肾脏已经受损，而此时其他化验指标可能都正常。只有十分重视高血压肾脏损害，才易于制订更为规范、合理的降压方案，提高难治性高血压的控制率。
4.血管重塑
大小动脉重构促进高血压的进展和并发症的发生。高血压时小动脉结构变化有2种形式：①向心性发育重构，即血管外层和管腔减小、中层/管腔比值增加、中层的截面积不变；②肥厚性重构，即中层厚度侵犯管腔内，导致中层截面积和中层/管腔比值的增加。高血压时血管细胞增生、凋亡、炎症和纤维化等复合作用，增加细胞基质整联蛋白和改变血管的几何形状，以致血管结构改变。基质金属蛋白酶和组织金属蛋白酶抑制剂之间的平衡失调可以促进胶原更新和细胞外基质改变，促进血管重构。长期血管收缩可以诱导血管平滑肌细胞围绕小血管腔排列，使收缩血管的结构被包埋，小血管重构的早期是一种适应性的过程，但最终变为适应不良和失代偿，促进高血压并发症的产生。血管重构的发生和进展，使血压的控制变得困难，其高水平血压状态的维持更为持久和顽固。常规的超声测定对高血压血管重塑的确定具有重要意义，现在已经开始应用于临床的动脉弹性测定在评价难治性高血压血管重塑程度和指导治疗等方面均具有参考价值。
在长期治疗的高血压患者中，靶器官损害与血压不能有效地控制有关。一组临床观察显示与血压控制的高血压患者比较，难治性高血压患者左心室肥大增加，颈动脉内膜-中层厚度增加，颈动脉斑块增加，眼底视网膜病变加重，白蛋白尿增加，难治性高血压是一个与靶器官损害有关的临床状态。
5.神经内分泌因子水平升高及致高血压性免疫功能异常
高血压发病机制十分复杂，中枢神经系统功能紊乱导致交感神经递质释放，肾素-血管紧张素系统异常激活，均可以引起血管强烈收缩升高血压和血管重构。观察一组难治性高血压患者发现，难治性高血压患者血管紧张素Ⅱ增高占46.2％，说明血管紧张素Ⅱ参与了难治性高血压的发病过程。
同时，免疫因素也是难治性高血压的重要发病因素。瑞典学者发现恶性高血压患者中存在α1-受体和AT1受体自身抗体，抗体与受体结合，产生不随时间而脱敏感的受体激动剂样活性。德国学者Wallukat在子痫前期患者循环中发现抗AT1受体激动性的自身抗体，其针对性抗原主要为AT1受体胞外第2环肽抗原决定簇，这一抗体可引起AT1受体激动，具有激动剂样活性，且不同于一般神经内分泌因子，其活性不随时间而失敏感，因而推测其具有相当的致病效应，可能是独立于血管紧张素Ⅱ的另一条刺激AT1受体通路，在高血压的发病可能具有重要意义。有学者进一步发现该抗体存在于难治性高血压患者循环中，其阳性率在难治性高血压患者中可达42.5％，进一步的动物实验应用AT1受体胞外第二环肽主动免疫动物，产生的抗肽抗体对AT1受体具有激动效应能够刺激培养的血管平滑肌细胞增生，动物免疫该肽1年后出现心脏及血管的病理损伤。提纯的该抗体还可以促进血管平滑肌细胞游离钙浓度增加，Jak/STAT信号系统表达和细胞增生。说明此抗体具有明确的生物学活性和致病作用。难治性高血压患者常存在显著增高的抗 AT1和α1-受体自身抗体，说明抗 AT1和α1-受体血管抗体的产生是难治性高血压的特征之一。推测其产生的原因与高血压时血管壁成分的破坏导致抗原成分的释放有关。临床观察发现难治性高血压分别加用氯沙坦50 mg（ARB组）和依那普利10 mg（ACEI组）治疗，其中32例随访6个月，ARB 组平均血压下降值在（12.8±4.3）mmHg，ACEI组平均血压下降值为（7.2±3.5）mmHg；以末次血压测定平均动脉压控制在106.7 mmHg为标准，血压控制率在 ARB 组83.3％，ACEI组为28.5％，说明阻断 AT1受体抗体的激动效应有助于难治性高血压的控制。
上述资料显示，高血压的发生发展与神经内分泌异常—自身免疫应答有关。血管紧张素Ⅱ具有升高血压的作用早为熟悉，现有研究表明，免疫功能紊乱亦有致病作用，抗AT1受体抗体可持久激动血管 AT1受体，起到一类似 AT1受体激动剂样的作用，在难治性高血压的发病中具有重要作用。
6.非特异性肾上腺增生
肾上腺是调控血压的重要内分泌器官，肾上腺性疾病尤其是嗜铬细胞瘤、原发性醛固酮增多症、Cushing综合征等通过肾上腺素/去甲肾上腺素、盐皮质激素或糖皮质激素引起血压升高是继发性高血压的常见类型。部分肾上腺髓质增生的患者也可类似嗜铬细胞瘤，导致继发性血压升高。随着影像诊断技术和131I标记的间碘苄胍 ECT 的应用，肾上腺髓质增生的患者所占比例越来越高，此类患者有时从内分泌学角度还不太符合以上继发性高血压的诊断标准，但其血压升高又与肾上腺增生关系密切。暂称为非特异性肾上腺增生（其激素分泌增强性待确定）。近年来，对近百例肾上腺增生患者进行了腹腔镜单侧肾上腺切除术，多数患者血压得以控制或在高血压药物辅助下得以控制，说明肾上腺增生也能是高血压，尤其是部分血压不易控制患者的一个重要因素，尽管还不到典型嗜铬细胞瘤的诊断标准，但单侧肾上腺切除术仍然有效。这是一个亟待深入研究和系统总结的领域。也是部分难治性高血压的一个新的可供选择的途径。一侧全部及对侧大部的肾上腺切除可能具有更强的血压下降作用，尽管现在尚无明确的证据，但肾上腺切除至少可以显著增强现有降压药物的敏感性。
7.恶性高血压
恶性高血压是指以重度血压升高（舒张压＞130 mmHg）伴广泛急性小动脉损伤为特征的一组临床综合征。高血压性视网膜病变，包括眼底火焰状出血、棉絮样渗出（Ⅲ级眼底病变）或（和）双侧视盘水肿（Ⅳ级眼底病变）是恶性高血压的特征性表现，预示着机体存在高血压导致的小动脉炎，可累及肾脏、中枢神经系统和心脏。恶性高血压血压显著升高，常规口服药物治疗困难，在部分发病相对和缓及恶性原发性高血压情迁延的患者，易于误诊为一般的原发性难治性高血压或难治性肾性高血压，因此，对难治性高血压的诊治需要了解恶性高血压。
恶性高血压是一组由多种病因引起的临床综合征，其病因包括原发性高血压和继发性高血压。少数原发性高血压患者由于血压未能得到有效控制，经过数年后可发生恶性高血压；也有部分患者发病较急剧，以恶性高血压为首发表现。一般认为，由原发性高血压导致的恶性高血压约占总数的一半左右，这一比例在不同种族、不同年龄有所差异，黑人恶性高血压中原发性高血压所占的比例较高，原发性恶性高血压的发病年龄相对较大。继发性恶性高血压的常见病因包括肾实质性疾病、肾血管性疾病、内分泌性以及药物性继发性高血压。
恶性高血压以全身小动脉的纤维素样变性坏死为主要特征，以肾脏病变最为典型。恶性高血压的发病与严重升高的血压、肾素-血管紧张素系统的高度活化、内皮素水平升高等有关，近年来人们发现，恶性高血压的发病有免疫因素的参与。
恶性高血压的临床特征表现为：患者血压常急剧升高，舒张压＞130 mmHg，多伴有短期内出现的视物模糊，常伴肾功能损害，或表现为急进性肾小球肾炎综合征。其诊断标准包括：①血压急剧升高达舒张压＞130 mmHg；②眼底病变呈现出血、渗出或（和）视盘水肿。
如符合恶性高血压的诊断，还需进一步明确是原发性恶性高血压还是继发性恶性高血压。肾动脉狭窄的患者常有腹部血管杂音或血压不对称，影像学检查可明确。肾实质性病变常有大量蛋白尿和肾病病史。部分患者甚至需要肾脏活检，原发性恶性高血压的典型表现为小动脉纤维素样坏死，内膜葱皮样纤维性增厚，同时伴有肾小球、肾小管及肾间质的急性缺血性病变。肾实质性恶性高血压的病理改变为肾小球病变，细动脉玻璃样病变和肾小管萎缩及灶状代偿肥大。
恶性高血压一旦发生即必须及时积极救治，积极降低血压，随着血压的降低小血管损伤可能好转，肾脏病理改变可以部分逆转，肾小动脉纤维素样坏死可以吸收。肾功能损害可能会停止或好转。通常以静脉使用降压药物为主，尽快控制血压到安全水平，如硝普钠、尼卡地平、拉贝洛尔等。口服降压药物多需联合用药，优先选用 ACEI和β-受体阻滞剂：这是因为 RAS 系统高度活化是恶性高血压发生机制中的重要环节。这两类药物可以有效地抑制该系统作用，有效地控制血压，促使肾功能恢复。对于严重肾衰竭血肌酐＞354μmol/L或（和）肾动脉狭窄的患者使用 ACEI时，应注意观察肾功能和血清钾浓度的变化。倘若，在治疗过程中出现肾功能急剧恶化（血肌酐浓度较治疗前增高超过20％）应及时停药。同时，ARB 及α1-受体阻滞剂在恶性高血压中有独特作用：因为部分恶性高血压患者存在抗AT1和α1-受体自身抗体，并且自身抗体的激动作用参与了恶性高血压的形成，如果阻断自身抗体的这一激动作用将有益于恶性高血压的控制和靶器官损害的预防。离体及动物实验已证明 ARB 和α1-受体阻滞剂可以阻断自身抗体的激动作用。从临床研究角度，抗体阳性组患者使用 ARB 较使用 ACEI能更有效地降低难治性高血压患者的血压水平，可能与AT1受体阻滞剂除抑制 AngⅡ对 AT1受体的激动外，还可封闭受体，使抗 AT1受体自身抗体的激动作用同时阻断有关。可以明确抗 AT1受体抗体阳性的难治性高血压患者使用 ARB氯沙坦优于 ACEI依那普利，而阴性患者则无此差异，可间接推论氯沙坦可能通过对抗 AT1受体抗体起到有益的降压作用。对抗 AT1抗体阳性患者选择以ARB为主的治疗方案，将提高其高血压控制率，减少高血压并发症的发生。
（四）治疗性因素及其他伴随性因素
1.治疗依从性差
不能遵从医师给予的治疗建议是难治性高血压的常见原因。患者对医师建议服用的药物可能有许多自认为充足的理由不能服从，如惧怕药物的副作用、费用问题、药物品种和用法过于复杂，以及缺乏了解等。其中对药物不能耐受常与药物副作用密切相关，常见的药物副作用有：ACEI致干咳，钙通道阻滞剂致腿肿，β-受体阻滞剂及作用于中枢系统的药物导致头晕和性功能障碍，利尿剂诱发痛风、降低性功能等。对降压药的不良反应不同的患者个体差异较大，少数患者有敏感的反应性，对多种药物都有反应，常因服药过程中的副作用而中断治疗。与此相反，有不少原发性高血压患者平时毫无症状，对终身服降压药可能出现的不良反应有顾虑，因此没有充分认识高血压这个“无声杀手”的危害性，常不服药或间断服药，也会造成顺应性较差。
2.用药方案欠合理、使用升高血压的药物或药物相互作用
假如高血压患者服用的药物剂量不足，或使用的利尿剂不恰当，如有明显肾功能不全或充血性心力衰竭的患者用噻嗪类利尿剂替代袢类利尿剂，高血压也会表现为难治性。多数降压药物使用后，机体都有反馈性液体潴留，减弱了降压的效果，联合使用利尿剂对这一反馈环节的阻断十分有效，因此，大多数药物需联用利尿剂，尤其是作用于肾素-血管紧张素系统的药物。抗高血压种类较多，但其联用有一定的要求，如何给予患者最敏感的药物，如何最大限度发挥联合用药的效果，都是心血管医生应熟练掌握的内容。
非甾体抗感染药物可损伤钠的利尿作用，同时也抑制了肾脏的扩血管物质前列腺素的作用，并有对抗呋塞米和ACEI，尤其是卡托普利的作用。口服避孕药、雌激素和黄体酮也可以升高血压。肾上腺皮质激素可促使水钠潴留，从而降低利尿剂和其他降压药的作用。精神病药物包括抗抑郁三环类和单胺氧化酶抑制剂，通过抵消降压药的抗交感作用而引起顽固性高血压。终末期肾衰竭患者用促红细胞生成素及环孢素可引起血压升高，呈顽固性高血压。滥用可卡因、安非他明及分解代谢的甾体药，可使血压上升，降压治疗呈顽固性。
降压药物的不恰当联合应用也会影响药物的降压效果。药物相互间的不良反应有可能使血压正常个体，以及高血压患者的血压升高。这种不良的交互反应因不同适应证同时所服药物的吸收、代谢，或药动学的改变造成，例子之一是吲哚美辛和β-受体阻断剂、利尿剂，以及和ACEI之间的不良反应。非甾体抗感染剂是常用的口服药物，这类药物能使肾内前列腺素的扩张血管作用减低，从而抑制利尿利钠作用，造成容量扩张，其结果使血压升高。因此，对难治性高血压患者产生不良作用，使血压升高。因此，在对一个高血压患者进行临床评估的时候，应考虑到环氧化酶抑制剂的可能后果。肾功能降低的高血压患者多需要并用袢利尿剂，如呋塞米。因为在这种临床背景下噻嗪类利尿剂多不能产生有效的治疗效果。口服避孕药者比不服药者患高血压增加2～3倍，尤其是肥胖和吸烟的老年人。
3.肥胖
高血压患者中有10％～14％伴肥胖或超重，而肥胖者常伴有胰岛素抵抗及糖耐量异常。研究证明，肥胖患者对降压药物的疗效较差；口服葡萄糖耐量试验异常及高胰岛素患者常需较大剂量的降压药而与体重指数无关，因此肥胖与胰岛素抵抗都是造成难治性高血压的原因，其本质为代谢超负荷。此外，肥胖患者因颈部脂肪堆积，常伴睡眠呼吸暂停综合征，由于呼吸道的梗阻其夜间入睡后的血压常高于日间，同时造成日间头晕、血压升高。因此，对此类患者应提倡多运动，控制饮食中的热量，将体重控制在标准范围，从而改善上述异常的病理生理状态，使血压下降甚至正常或较易控制。有研究显示，每减轻1 kg 体重，血压可下降1 mmHg，但部分减肥药虽能降低体重，但不能降低血压。
4.精神因素
随着社会的发展，生活节律日益加快，尤其不少人的工作过度繁忙，精神处于高度紧张状态，许多研究已证明应激可引起高血压，不少高血压患者工作时血压升高，中午和夜间睡眠时血压正常。白大衣高血压及原发性高血压患者的白大衣效应，实质上是精神紧张所致血压升高的表现。
血压升高常伴心动过速，心动过速是高血压患者交感激活的重要标志，它不但导致血压升高、交感张力增高，还可通过刺激α肾上腺素能受体及肌纤维向胰岛素对抗的快纤维转化。肾上腺素性血管收缩造成胰岛素抵抗，并促使高脂血症、高血糖及体重指数的增加，最终导致动脉粥样硬化及并发症。
5.吸烟、饮酒、嗜盐
吸烟、饮酒、嗜盐均可引起一过性血压上升，并且吸烟可抵消某些降压药的疗效，如尼古丁可能减弱β-受体阻滞剂的作用。酗酒者常使高血压难以控制，容易发生脑卒中，戒酒后血压自然下降。过度摄钠可能导致难治性高血压的发生，尤其对高血压人群中约50％为盐敏感性高血压，例如老年患者和肾功能减退者，盐摄入量过高更易发生难治性高血压，而低钠饮食可改善其对药物的抵抗性。