难治性高血压的处理
难治性高血压的恰当处理应该是在充分考虑前述原因的基础上进行的一项系统工程。一个完善的处理方案应依据对患者的全面评估，并针对不同原因和病理生理机制尤其是针对高血压患者血浆中血管活性物质异常和血管重构采取的相应的针对性治疗措施，称之为针对性降压策略，希望能够解决难治性高血压的血压控制和并发症预防问题。
（一）一般评估及处理
当一个患者的血压不能有效地得到控制时，首先应该考虑是否由于白大衣高血压造成的假性难治；在老年人是否为假性高血压，或者由于测量错误。并应进行24小时动态血压监测，以了解诊室以外的血压状况。肥胖患者应该选用较大的袖带，或直接测量前臂的血压。一旦肯定其血压测量的准确性以后，在进一步评估以前，必须确定患者服药的依从性，并尽可能确定和纠正影响服药依从性的有关因素。
要设法减少治疗不当的患者数并提高患者的顺应性，首要的问题是建立高血压人群防治网。一方面，提高基层医师对联合使用降压药及药物不良反应的认识；另一方面，对高血压患者进行定期健康教育。这样，部分难治性高血压是可以得到控制的。
仔细调整降压药物的剂量，观察患者对治疗的反应。全面了解患者正在服用的有可能升高血压的其他药物，如固醇类药物，口服避孕剂，拟交感神经药，鼻通剂，可卡因，以及食欲抑制剂。劝告患者减少酒的饮量、控制体重、限制盐的摄入，并进行规律的体育运动。有阻塞性呼吸性暂停及慢性疼痛者也应予处理。其他存在的继发性高血压因素在治疗难治性高血压的患者时应予以考虑。依据临床表现，确实是顽固性高血压的患者应追踪是否有肾动脉狭窄的存在。其他的继发性原因，如原发性醛固酮增多症、嗜铬细胞瘤、Cushing 综合征、主动脉缩窄，以及肾脏病等，根据临床病程和实验室检查所见也应予以考虑。如若有相应的基础病因存在应尽可能予以矫正，以利血压的控制。
当排除难治性高血压是由于假性难治、治疗及伴随因素所致时，应重点考虑有无引起难治性高血压的病理生理机制或病因因素。
（二）神经内分泌免疫因子测定与针对性降压治疗
难治性高血压的发生与一系列神经内分泌因子的激活有关，需要建立高血压的监测体系，以便针对性处理。①高血压相关血管活性物质监测，如血浆儿茶酚胺、肾素活性、血管紧张素Ⅱ、醛固酮、抗α1-肾上腺素受体抗体和抗 AT1受体抗体等；②血流动力学和血管重构的监测，用多普勒超声测量心排血量、外周血管阻力、外周血管中层截面积、中层/管腔比值、血管壁斑块，以及眼底血管检查；③检测具体患者的心脑血管危险因素状况，是否有靶器官损害或临床相关病症，以便对高血压的用药做出选择。
有较多的证据表明，对高儿茶酚胺症的患者，使用α1-受体阻滞剂及β-受体阻滞剂效果较好。肾素-血管紧张素检测对指导治疗意义很重要，血管紧张素高的患者使用 ACEI及 ARB效果显著。有学者曾收集一组难治性高血压患者，检测其血管紧张素Ⅱ水平，发现血管紧张素Ⅱ与难治性高血压关系密切，说明血管紧张素Ⅱ水平是难治性高血压的发病因素之一。使用ARB 具有较好的治疗作用。对有显著血管重塑的患者，现在尚无确定的治疗方案，有证据表明钙通道阻滞剂对血管重塑的逆转有较大意义，ACEI抑制剂及 ARB 也有较好效果，多数血管重塑显著的患者需要联合药物治疗，其中利尿剂必不可少。
另外，抗血管受体抗体（抗 AT1受体抗体和抗α1-肾上腺素受体抗体）是难治性高血压重要发病因素，ARB 及α1-受体阻滞剂可阻滞其激动效应，从而控制血压。曾收集难治性高血压患者，测定患者血清抗 AT1受体抗体，将抗体阳性难治性高血压交叉给予氯沙坦和ACE抑制剂依那普利治疗各4周，观察两组血压下降差异，以抗体阴性难治性高血压作为对照，氯沙坦治疗组血压平均下降（17±9）/（8±4）mmHg，依那普利组平均下降（12±8）/（5±5）mmHg，两组收缩压及舒张压下降差异均极显著；而对照组血压下降差异无显著性。说明抗AT1受体抗体阳性难治性高血压氯沙坦降压疗效显著优于依那普利，氯沙坦可能不仅阻断血管紧张素Ⅱ还可能通过阻断抗AT1受体抗体引起的AT1受体激动，起到额外的降压作用。抗 AT1受体抗体是参与抗体阳性难治性高血压的发病的因素之一，氯沙坦可阻断其病理效应。
基于神经内分泌免疫因子水平在难治性高血压发病中的作用，提出了有针对性的降压治疗策略，即针对高血压患者血浆中血管活性物质异常和血管重构，选择相应的降压药物，阻滞或抑制血管活性物质的作用，扩张血管，逆转血管重构，有效地控制血压，保护靶器官，降低心血管危险。心肌和血管结构重构过程的特点说明长期反应的异常，由神经体液介导的心肌和血管重构可以通过药物来抑制，左心室重塑过程可以被ACEI抑制剂、β-受体阻滞剂抑制，血管重构可以通过药物如 ACEI的作用来抑制。阻力动脉和小动脉平滑肌细胞膜的离子通道对血管张力的调节起着重要作用，离子通道通过控制 Ca2+传输和膜电位涉及血管张力的产生与调节，因此，钙通道阻滞剂是治疗难治性高血压的基线药物。当患者正在接受无效治疗方案时，依据血管活性物质监测、血流动力学和血管重构监测的结果来证实其可能的机制或对药物治疗困难的机制，从而调整方案，合理的联合用药和足够剂量将能够有效地控制难治性高血压。
（三）缩容可治疗的难治性高血压及代谢超负荷的纠正
纠正容量超载是处理难治性高血压最为有效的一项干预措施之一。应减少盐的摄入，并根据临床情况选用恰当的利尿剂治疗，利尿剂的种类和剂量也应予以相应调整。伴有充血性心力衰竭或肾功能不全的患者，液体进量也应适当控制。(https://www.daowen.com)
肾实质性高血压早期对抑交感降压药有效，但在肾衰竭终末期几乎均有高血压，多为容量性的顽固性高血压，对此类高血压首选利尿剂。当肾功能基本正常，血肌酐＜133μmol/L（＜1.5 mg/dL）时，常对噻嗪类利尿剂有良好反应，当肾功能减退、血肌酐＞177μmol/L（2 mg/dL）时，需改用袢利尿剂如短效呋塞米等，需一日服数次，否则会在利尿作用短期内消失后促使肾脏水钠潴留，造成相反的效果，因此，服用长效的袢利尿剂如托拉塞米效果较好。若能在应用利尿剂基础上再加服 ACEI、钙通道阻滞剂或α-受体阻滞剂大多能较有效地降低血压。对血压仍然不能控制，并且肾功能急骤减退的患者可做透析治疗。80％～90％的患者经透析血压迅速降至正常范围，对无效者有时双肾切除后也可降压。
老年难治性高血压常与肾脏功能下降、盐敏感性增高、容量超负荷有关。老年人由于动脉硬化、顺应性差，需要加较高的袖带压力，因此当袖带充盈超过收缩压时动脉搏动仍可摸到，造成测压过高。因此有人认为诊断老年高血压的标准稍高于一般年龄的患者，当血压≥160/90 mmHg时才可诊为难治性高血压。此外，老年高血压常为纯收缩期高血压，并且血压波动大，由于压力感受器活性降低，对体位改变较敏感，易有直立性低血压。当无糖尿病、高尿酸血症等合并症时利尿剂是首选药物，β-阻滞剂应小剂量慎用，钙通道阻滞剂也适宜老年人。对血压波动性大的患者应服用长效降压药物，若仍有波动再灵活加服中短效药物。
代谢超负荷是另一重要因素，这类患者必须抑制代谢超负荷状态，除了限制高热量饮食、减肥、体育运动等基础治疗外，ACEI、ARB 及利尿剂最为重要。此类患者常有较强的肾素-血管紧张素系统激活，ACEI和ARB 联合使用，充分阻滞肾素-血管紧张素系统，常有较好效果。多数患者在纠正代谢超负荷后，血压变得易于控制。
（四）继发性高血压的识别与处理
如果怀疑患者有继发性高血压的可能，应根据其特征对继发性高血压进行筛选和确定，具体内容已在发病因素的确定中有详细描述，不再赘述。
某些难治性继发性高血压，如肾上腺肿瘤（原发性醛固酮增多症、库欣综合征、嗜铬细胞瘤等）、肾血管性高血压、垂体微腺瘤导致的肾上腺增生等，大多数手术治疗有效。手术前的降压药：①部分原发性醛固酮增多症呈难治性高血压，尤其在病程较长、年龄较大的患者中较多见。对这类患者合用多种降压药无效时，加服螺内酯，有时会有显效。其次对低钠饮食及钙通道阻滞剂反应较好；②嗜铬细胞瘤以α-受体阻滞剂及β-受体阻滞剂合用能控制血压；③肾血管性高血压不经手术处理较为困难，钙通道阻滞剂及β-受体阻滞剂最常作为治疗药物，但常需较大剂量。当单侧肾动脉狭窄而非双侧性、非孤立肾时，应用 ACEI和钙通道阻滞剂或加α-受体阻滞剂，其中尤其是ACEI常有降压疗效，但要警惕肾功能恶化或高钾血症。
（五）难治性高血压药物治疗的强化
无原因可寻的顽固性高血压患者需要积极的药物治疗以控制血压。首先通过增加剂量或改变药物的不同联合优化现有的治疗，并进行数周观察。如血压仍不能有效控制，应追加最佳的强效利尿剂治疗。
对难治性原发性高血压患者常联合用药，首先暂时停止原治疗，并持续监测血压，开始一个新的治疗方案有助于打断恶性循环。常用的口服药有：①钙通道阻滞剂+ACEI（ARB）+利尿剂+α1-受体阻滞剂（或α1+β-受体阻滞剂，或中枢α2-激动剂）；②二氢吡啶钙通道阻滞剂+非二氢吡啶钙通道阻滞剂+ACEI（或ARB）+α1-受体阻滞剂（或α1+β-受体阻滞剂，或中枢α2-激动剂）。
若口服3种以上的药物仍无效时，可先静脉用药，阻断恶性循环，待血压下降后以口服维持。如：静脉推注α1-受体阻滞剂+β-受体阻滞剂拉贝洛尔50 mg、α1-受体阻滞剂如压宁定10～50 mg、尼卡地平2 mg，或合贝爽10～15 mg等，待血压下降后，再静脉滴注维持一阶段后改口服联合用药。部分高血压患者在血压较迅速下降后血压变得较易控制。
如果常规治疗无效，可考虑使用肼屈嗪或米诺地尔。由于后者的直接血管扩张作用，反射性地激发交感神经系统的活性和液体潴留，故必须与β-受体阻滞剂和利尿剂（通常为袢利尿剂）联用。必要时还可联用第4种降压剂，如可乐定等。
（邹海平）