金属毒物
20世纪，随着工业科技迅速发展，金属及金属化合物越来越多地被人类广泛地应用到电子产品、半导体、航天、武器、核能以及医药等生产过程中。由于忽视对工业废料的处理，造成了生产和生活环境的污染，不仅使职业接触人群的健康受到损害，甚至有些地区普通人群的健康也受到了严重影响。如日本20世纪50年代先后发生了汞污染所致的甲基汞中毒（“水俣病”）、镉污染所致的痛痛病。
在20世纪20年代以前，研究人员对金属中毒的认识主要来自临床观察和病理所见。从20世纪60年代起才对金属靶器官进行毒理学研究，特别是金属对神经系统和肾脏伤害的研究引起高度关注。科学家首先发现先天性甲基汞中毒，小儿铅中毒遗留神经系统症状。鉴于儿童神经系统对铅敏感，接触低浓度铅对智力发育的影响，20世纪70 至80年代，美国疾病控制中心多次将儿童铅中毒诊断标准的血铅浓度下调，1991年降至10 毫摩尔/升。
神经系统对金属毒性十分敏感。为了探索低剂量金属出现的神经精神障碍，采用了一些电生理检查方法（如脑电图、脑诱发电位、神经肌电图），以及神经行为检查，用量化方法做出比较客观的评价。研究较多的包括有中枢神经毒性的铅、汞、砷、镉、锰、铝、甲基汞、四乙基铅、三乙基锡等，以及有周围神经毒性的砷、铅、铊、汞等。
肾脏是金属的主要排泄器官，容易受损。20世纪50年代，研究人员探讨慢性镉中毒患者尿中低分子量蛋白。金属对血液系统损伤研究较多的是铅中毒贫血。1977年发现铅抑制红细胞嘧啶-5’-核苷酸酶，证明和解释了铅引起的溶血性贫血。
与此同时，随着免疫学理论和检测方法的进步，为研究金属引起的免疫性疾病创造了良好的条件。20世纪初，研究人员认识了一系列金属所引起免疫反应中的超敏反应。20世纪70 至80年代，对铅、汞、镉、砷进行了生殖发育毒理学研究。1923年研究人员首先发现砷等金属的毒性作用在于其与巯基（—SH）结合。金属中毒机制的研究在20世纪后半期有了突破性进展，为预防金属中毒，保护人类健康提供了科学依据。
铅
铅（Lead，Pb），是一种灰白色的重金属，是一种很老的工业毒物，也是人类最早使用的金属之一。早在7000年前人类就已认识并使用铅。据相关调查显示，在公元前3800年埃及寺庙中，曾发现有铅制品，古罗马和古希腊人也在很早时期开始使用铅。当时罗马入侵不列颠的主要原因是康沃尔地区有丰富的铅矿。铅的用途十分广泛，常见接触铅的行业有：铅矿开采及冶炼，含铅耐腐蚀化工设备、管道和构件、铅酸蓄电池及防色相防护材料等制造业，建筑材料、印刷、电力与电子、
军火、化工、食品、交通运输等行业。除了在职业中可以接触到铅，生活中人们接触铅的机会也非常多，如使用含铅的中药偏方治癫痫、哮喘和牛皮癣等疾病，儿童误食含铅油漆墙、玩具或家具，以及汽油的添加物四乙基铅造成的环境污染。
人类对于铅中毒危害的认识较早。公元前370年，希波克拉底就曾描述过一名金属冶炼工患有铅中毒的病例；1767年英国的乔治·巴克尔（George Baker）也描述过含铅器皿导致腹绞痛的众多铅中毒病例；19世纪英国卫生行政部门将铅中毒归类为职业病；20世纪中期科学家开始对铅中毒的发病机制进行研究；直到20世纪后期，有关法规对铅暴露的安全接触限值进行了明确的规定。
铅中毒早期的分子机制研究中，人们认识到铅与含硫、氮、氧基团（作为电子的供应者）的物质有高度亲和力，如—SH、氨基（—NH2）、羟基（—OH）、磷酸酰基（—H2PO3）等，可与上述基团及简单的氨基酸结合形成稳定的络合物。而—SH 是机体重要的活性基团，在维持机体内巯基的氧化还原的正常比率和蛋白质或酶巯基的功能状态方面发挥重要的作用。铅与含巯基蛋白（如细胞膜、线粒体及线粒体膜上的蛋白质）相结合，也就是与蛋白质上—SH 发生的络合反应，引起含—SH 相关蛋白或酶功能的异常，进一步引起一系列生理、病理反应。在铅毒性机制研究方面，发现：
第一，在卟啉代谢过程中，铅可抑制δ-氨基乙酰丙酸脱水酶（ALAD）和粪卟啉原氧化酶的合成，使血中氨基乙酰丙酸（ALA）、粪卟啉增多，后经尿排出；铅还可抑制亚铁络合酶的活性，使合成血红素受阻，引起血中原卟啉（EP）和锌原卟啉（ZPP）增多；因此尿ALA、粪卟啉和血EP、ZPP 可作为铅中毒的诊断指标。上述卟啉合成的障碍可引起血红蛋白合成受阻，进一步导致骨髓内幼红细胞代偿性增加，使血中点彩、网织、碱性粒细胞等异常细胞增多，细胞超微结构发生改变。此外铅还可抑制细胞膜上的Na+-K+-ATP 酶活性，使细胞内K+逸出，进而引起细胞膜崩溃而溶血。铅也可通过结合细胞膜上的—H2PO3使细胞脆性增加，进而发生溶血。急性铅中毒时溶血较为明显，慢性铅中毒以卟啉代谢和血红素合成障碍为主。
第二，铅可使卟啉代谢异常，引起体内ALA 增多，而ALA 可通过血脑屏障进入脑组织，对γ-氨基丁酸产生竞争性抑制作用，进而导致神经行为的改变，如类神经症、周围神经病等。此外，铅还可模拟或抑制钙对神经系统的生理作用，引起神经细胞内钙代谢的异常，干扰干神经递质的释放，进一步影响儿童的神经发育。
第三，铅可抑制肠壁碱性磷酸酶和ATP 酶活性，使平滑肌痉挛，引起腹绞痛。
第四，铅不仅可导致男性精子数目减少、活力减弱和畸形率增加，也可引起女性月经失调、流产、早产、低体重儿的出生及婴儿发育不良等，因此有关法律已规定铅作业工人的最低暴露限值，以保护妇女的生殖能力。
第五，铅可与肾小管上皮细胞线粒体及线粒体膜上含—SH 的蛋白质结合，影响线粒体的功能、抑制ATP 酶等的活性，导致肾小管功能障碍、损伤等。
第六，急性中毒时，铅可直接损害肝细胞，使肝内小动脉痉挛而引起局部缺血，导致急性铅中毒性肝病。铅还可降低肝细胞色素P450 酶及混合功能氧化酶的活性。
第七，基因多态性方面，δ-氨基乙酰丙酸脱水酶（ALAD）基因和维生素D 受体基因对铅的代谢有明显的影响，斯科瓦兹（Schwartz）等研究发现[1]，铅作业工人中，有维生素D 受体B 等位基因者血铅和胫骨中铅的浓度明显高于有维生素D 受体bb 等位基因者；有ALAD-2 等位基因者的血铅浓度高于缺少该基因者。史密斯（Smith）等[2]在铅职业暴露人群中也发现，ALAD-2 基因型可影响铅在体内的代谢、分布和急性肾毒性。
在铅生物标志物研究方面，尿铅是反映近期铅接触水平的敏感指标之一，由于收集样本方便，已成为最常用的生物监测指标。铅的其他生物监测指标还有尿ALA、尿粪卟啉和血铅、血EP、血ZPP及点彩、网织、碱性红细胞等。尿铅与空气中铅暴露浓度、血铅、尿ALA、EP、ZPP 及临床症状均呈正相关，是观察驱铅效果的最好指标。由于尿ALA、尿粪卟啉及点彩、网织、碱性红细胞等指标的敏感性相对较差，因此尿铅、诊断性驱铅试验后的尿铅和血铅常用于职业性铅中毒的监测及诊断。
锰
锰（Мanganese，Мn）及其化合物广泛存在于锰矿开采、冶金、陶瓷、玻璃、纺织、电焊、干电池等行业中，在这些行业的从业人群中存在因过量接触锰或其化合物而导致健康损害的现象。有机锰化合物，如三羟基甲基戊基锰（ММT）是用于汽油中的一种良好的抗暴剂和硝烟剂，ММT 见光后可迅速还原成Мn，导致城市人群中Мn 一般环境暴露机会的增加。早期流行病学研究发现，锰在职业人群中，主要暴露途径是经呼吸道，吸收入血后主要以Мn3+的形式存在，多分布在肝、胰、肾、脑等器官，然后经粪便排出。锰对神经系统、心血管系统、生殖系统及体内脂质过氧化和脑组织造成明显损伤。大量吸入含锰及其化合物无机锰烟尘主要引起轻度呼吸道刺激症状；有机锰烟尘如ММT 虽然可经皮肤吸收，但对眼及皮肤刺激性较弱，主要引起胸闷、呼吸困难等肺部刺激性损伤及头痛、感觉异常、腹部不适等。
在职业人群调查中发现，慢性锰中毒患者多表现为类神经症和自主神经功能障碍，锰电焊作业工人接触一定量的锰后，首先出现神经系统异常，如嗜睡、精神萎靡、注意力分散、记忆力减退等症状和情绪改变如易激动、话多、好哭，然后表现出食欲减退、阳痿、多汗等自主神经异常等症状。锰可降低锰电焊作业工人的副交感神经调节功能，损害心血管自主神经系统。长期锰暴露者还可出现椎体外神经障碍的症状和体征，患者走路速度减慢、易跌倒，说话口吃，完成精细的动作困难，情感淡漠或感情冲动，四肢肌张力增高，震颤等；严重者可出现四肢发僵、说话含糊不清、腱反射亢进、腹壁反射或提睾反射减弱或消失、一侧中枢性面瘫等椎体损害、不自主哭笑、智力下降等精神症状。
从分子水平上对锰中毒机制的研究结果显示，锰中毒的机制主要为：
第一，线粒体损伤。锰对线粒体有特殊的亲和力，可抑制神经细胞或神经突触中ATP 的合成，引起神经细胞能力代谢障碍、神经细胞病变，进一步影响神经突触的传递。
第二，自由基氧化损伤。锰在机体内主要以三种价态存在：Мn2+、Мn3+、Мn4+，在上述锰价态的转变过程中可产生电子自由基，进而引起多巴胺耗竭、线粒体损伤及一系列生物大分子改变，并产生神经毒性作用。
第三，钙稳态失衡。锰在造成脑内ATP 合成减少后，可造成细胞膜钙转运机制的失调，导致细胞变性。
第四，多巴胺耗竭。锰在脑组织主要蓄积于黑质纹状体系统的多巴胺能神经细胞中，锰中毒时可减少神经组织内多巴胺和5-羟色胺的含量，引起中枢神经系统传导功能障碍；随着蓄积在黑质纹状体中锰的不断释放，可引起持续性进行性锥体外系毒性。
第五，基因易感性。研究表明，МPTP 基因、CYP2E1 基因、GSTМ1 基因和МnSOD 基因的多态性等遗传因素，在锰中毒过程中发挥着重要的作用。虽然锰是一种较强的染色体断裂剂，但至今仍没有锰致癌的确凿证据。