5.2 计算毒理学
计算毒理学（Computational Toxicology），是运用数学和计算机模型以帮助评价化学物对人和环境的危害性与危险性的一门毒理学分支学科。它是毒理学、系统生物学、生物统计学和计算机科学等学科相结合的交叉学科，旨在帮助管理机构进行暴露化学物的筛选、对化学物进行优先排序，提高毒理工作者评估机体暴露于环境应激的危险度或后果的能力。
计算毒理学的研究始于20世纪80年代初，其主要原因是待筛选的化合物数量激增以及化合物毒性测试的费用高昂，与此同时，迅速增长的化学毒理研究提供了大量化学物结构及其毒性数据，为计算预测化学物毒性提供了可靠的基础。2002年，希沙姆·马斯里[2]首先提出计算毒理学概念[3]，同年美国国家环境保护局研究发展办公室（The Office of Research and Development，ORD）开始规划将计算毒理学（主要是生理毒动/毒效学模型）应用于危险性评定，启动了计算毒理学研究计划（Computational Toxicology Research Program，CTRP）。2003年美国国家环境保护局定义了计算毒理学的概念。2005年2月美国国家环境保护局成立了国家计算毒理中心（National Center of Computational Toxicology，NCCT），该中心是CTRP 的最大组成部分，主要协调化学物筛选和顺位、信息建模和系统建模。自2005年起，NCCT 每年都要举行一次国际计算毒理学科学论坛。2009年，欧盟联合研究中心所属的健康和消费者保护研究所成立了计算毒理学和建模实验室。之后，包括中国在内的一些国家的相关学者也开始了计算毒理学方面的研究。
计算毒理学主要用于化学物的危险性评定，如剂量-反应关系的评价、效应的种间外推、化学混合物效应的评价，尤其强调要评定化学物“从源头到结局”的危险性。利用组学技术进行生态危险性评定，是计算毒理学的另一重要应用。
在食品和药物安全性评价中，计算毒理学主要运用在以下方面：
第一，药物理化性质的预测；
第二，毒理学酶QSAR[4]的应用；
第三，利用QSAR 方法研究毒理学中的药物运载体；
第四，受体介导的毒性计算模型；
第五，离子通道QSAR 方法的应用；
第六，预测突变性的计算模型；
第七，核偏最小二乘法（Kernel Partial Least Squares）的新应用；
第八，应用于毒理学的同源性模型；
第九，毒理学靶的晶体结构；
第十，专家系统；
第十一，制药工业研究与开发（R&D）中使用计算毒理学方法的策略；
第十二，ADМE[5]/TOX 问题可解释模型的应用，预计未来会越来越多地运用到环境化学物的评定中。
此外，计算毒理学的相关模型开始用于研究环境化学物对健康的影响。“命运（结局）和转运模型”描述化学物从释放源头和通过一般环境时的释放、转运和转化。“暴露模型”将化学物的微环境浓度和某个个体在微环境中的全部时间整合起来，用以评估接触环境化学物的强度、频率和持续时间。“PBPK 模型”将机制性质的生物信息整合起来，预测化学特异性的吸收、分布、代谢和排泄，该模型的参数值可以在体内、体外被检测，或者通过计算分子模型来估计。计算毒理学的模型也用于预测呼吸道中呼出气和粒子的剂量（如计算流体动力学模型即有此功能），描述信号通路的正常行为和被外源化学物干扰后的行为，分析肿瘤发生前损害的生长动力学和预测肿瘤发生率（如克隆生长模型即有此功能）。
图169 《计算毒理学：药物与环境化学物风险评估》（封面）
虚拟器官-计算生物学是未来要重点发展的研究领域。继续完善各种模型，更好地进行化学物的危险度评价，仍然是计算毒理学最重要的发展方向。尽管高通量筛检技术和毒理基因组技术已经得到长足的发展并广泛运用到毒理学的研究上，但是尚未成为主流数据产生的要素，因此，朝此方向努力是计算毒理学将来发展的一个迫切任务。另外，还应将这两种技术运用到新药研发上。
2007年，约翰·威廉兄弟（John Wiley& Sons）公司出版了肖恩·埃克斯主编的《计算毒理学：药物与环境化学物风险评估》（Computational Toxicology：Risk Assessment for Pharmaceutical and Environmental Chemicals）一书。