学科展望

5 21世纪毒理学新学科史

5.1 毒理基因组学

毒理基因组学（Toxicogenomics），是研究外源化学物对基因活性和基因产物的影响及相互作用，通过外源化学物在基因组水平的效应评价或预测毒性的一门毒理学分支学科。

在20世纪末21世纪初，随着基因组学的建立和发展，毒理基因组学将传统的毒理学研究手段与先进的基因组学技术结合在一起，在全基因组的水平上研究毒物与基因的相互作用及其与中毒性疾病的关系^[1]。

早在1997年，赫勒（R.A.Heller）等就开展了毒理基因组学方面的研究，他们比较了人体细胞对炎性物质脂多糖（LPS）反应与佛波醇乙酯促有丝分裂活性反应的基因表达谱。1999年，纳韦塞尔（E.F.Nuwaysir）最早提出毒物基因组学这一名词并给予定义。他将毒理基因组学定义为将基因组学知识扩展应用于鉴定和评价外源化学物在基因组水平效应的一门毒理学分支学科。

随着研究的深入和基因组学的发展，毒理基因组学的概念又有了扩展。美国国家毒理学规划机构（The National Toxicology Program，NTP）认为，毒理基因组学是研究外源化学物对基因活性和基因产物的影响及相互作用的科学，因而，毒物基因组学整合了多个研究领域的信息，包括利用微阵列技术进行基因组水平的转录表达谱分析，细胞或组织范围的蛋白表达谱分析，遗传多态性分析以及计算机模型的建立等。世界卫生组织（WHO）将毒物基因组学定义为是一门与遗传学、基因组水平上RNA 表达（转录组学）、细胞和组织范围的蛋白表达（蛋白质组学）、代谢谱（代谢组学）、生物信息学和常规毒理学结合，以阐明化学物作用模式和基因-环境相互作用的潜在意义的科学。

为推动毒理基因组学在环境与健康领域的发展，国际生命科学研究所（International Life Sciences Institute，ILSI）于1999年成立了基因组学在基于机制的危险度评价中应用的委员会。美国国家环境卫生科学研究所（NIEHS）于2000年6月成立了国家毒理基因组学中心（The National Center for Toxicogenomics，NCT），NCT 还主办了毒理基因组学的专门杂志《毒理基因组学》（Toxicogenomics）。

2002年，日本国立卫生科学院邀请医药公司加盟，政府与商业团体联合启动了毒理基因组学合作研究计划。

毒理基因组学的主要研究目标是阐明环境应激与人体疾病易感性之间的关系，鉴定毒性物质暴露和疾病的生物标志物及揭示毒性的分子机制。焦点是阐明毒性通路，以便采取多个步骤以预防暴露有害物质导致的危害。实践应用表明毒物基因组学在揭示化学物对机体健康的影响和评价其安全性或危险度上有广泛的应用前景。

值得指出的是，毒理基因组学是利用最新的基因组信息和技术来进行毒理学研究的，它能够快速全面地检测出化合物和生物体相互作用后的全基因组表达的变化，再通过生物信息学的方法对化合物的毒性进行定性分析；它可以为传统毒理学检测筛选更多的生物学标志物，解释有毒物质的致毒机制，降低风险评价的不确定性。但是，目前毒理基因组学还存在许多问题，如实验设计不统一、分析理论不完善、检测费用太昂贵等。其中最主要的问题在于研究工作仍然集中在生物标志物的筛选和致毒机制的解释上，而没有充分利用全基因组变化的信息。因此，目前毒理基因组学只能作为风险评价的参考，未来将为风险评价提供有力的理论依据和准确预测，提高风险评价的可靠性。

有关毒理基因组学的第一本专著《毒物基因组学》（Toxicogenomics）由英诺依（T.Inoue）和彭尼（W.D.Pennie）主编，于2002年出版。

5.2 计算毒理学

计算毒理学（Computational Toxicology），是运用数学和计算机模型以帮助评价化学物对人和环境的危害性与危险性的一门毒理学分支学科。它是毒理学、系统生物学、生物统计学和计算机科学等学科相结合的交叉学科，旨在帮助管理机构进行暴露化学物的筛选、对化学物进行优先排序，提高毒理工作者评估机体暴露于环境应激的危险度或后果的能力。

计算毒理学的研究始于20世纪80年代初，其主要原因是待筛选的化合物数量激增以及化合物毒性测试的费用高昂，与此同时，迅速增长的化学毒理研究提供了大量化学物结构及其毒性数据，为计算预测化学物毒性提供了可靠的基础。2002年，希沙姆·马斯里^[2]首先提出计算毒理学概念^[3]，同年美国国家环境保护局研究发展办公室（The Office of Research and Development，ORD）开始规划将计算毒理学（主要是生理毒动/毒效学模型）应用于危险性评定，启动了计算毒理学研究计划（Computational Toxicology Research Program，CTRP）。2003年美国国家环境保护局定义了计算毒理学的概念。2005年2月美国国家环境保护局成立了国家计算毒理中心（National Center of Computational Toxicology，NCCT），该中心是CTRP 的最大组成部分，主要协调化学物筛选和顺位、信息建模和系统建模。自2005年起，NCCT 每年都要举行一次国际计算毒理学科学论坛。2009年，欧盟联合研究中心所属的健康和消费者保护研究所成立了计算毒理学和建模实验室。之后，包括中国在内的一些国家的相关学者也开始了计算毒理学方面的研究。

计算毒理学主要用于化学物的危险性评定，如剂量-反应关系的评价、效应的种间外推、化学混合物效应的评价，尤其强调要评定化学物“从源头到结局”的危险性。利用组学技术进行生态危险性评定，是计算毒理学的另一重要应用。

在食品和药物安全性评价中，计算毒理学主要运用在以下方面：

第一，药物理化性质的预测；

第二，毒理学酶QSAR^[4]的应用；

第三，利用QSAR 方法研究毒理学中的药物运载体；

第四，受体介导的毒性计算模型；

第五，离子通道QSAR 方法的应用；

第六，预测突变性的计算模型；

第七，核偏最小二乘法（Kernel Partial Least Squares）的新应用；

第八，应用于毒理学的同源性模型；

第九，毒理学靶的晶体结构；

第十，专家系统；

第十一，制药工业研究与开发（R&D）中使用计算毒理学方法的策略；

第十二，ADМE^[5]/TOX 问题可解释模型的应用，预计未来会越来越多地运用到环境化学物的评定中。

此外，计算毒理学的相关模型开始用于研究环境化学物对健康的影响。“命运（结局）和转运模型”描述化学物从释放源头和通过一般环境时的释放、转运和转化。“暴露模型”将化学物的微环境浓度和某个个体在微环境中的全部时间整合起来，用以评估接触环境化学物的强度、频率和持续时间。“PBPK 模型”将机制性质的生物信息整合起来，预测化学特异性的吸收、分布、代谢和排泄，该模型的参数值可以在体内、体外被检测，或者通过计算分子模型来估计。计算毒理学的模型也用于预测呼吸道中呼出气和粒子的剂量（如计算流体动力学模型即有此功能），描述信号通路的正常行为和被外源化学物干扰后的行为，分析肿瘤发生前损害的生长动力学和预测肿瘤发生率（如克隆生长模型即有此功能）。

图169 《计算毒理学：药物与环境化学物风险评估》（封面）

虚拟器官-计算生物学是未来要重点发展的研究领域。继续完善各种模型，更好地进行化学物的危险度评价，仍然是计算毒理学最重要的发展方向。尽管高通量筛检技术和毒理基因组技术已经得到长足的发展并广泛运用到毒理学的研究上，但是尚未成为主流数据产生的要素，因此，朝此方向努力是计算毒理学将来发展的一个迫切任务。另外，还应将这两种技术运用到新药研发上。

2007年，约翰·威廉兄弟（John Wiley& Sons）公司出版了肖恩·埃克斯主编的《计算毒理学：药物与环境化学物风险评估》（Computational Toxicology：Risk Assessment for Pharmaceutical and Environmental Chemicals）一书。

5.3 循证毒理学

循证毒理学（Evidence-based Toxicology，EBT），是研究如何慎重、准确和科学地应用所能获得的最佳研究证据对毒性测试工具、测试结果进行评价，确定毒性效应，以对外源化学物的安全性、对人和环境的可能危险做出明确、可靠判定的一门以方法学为主的毒理学分支学科。

1993年纽格伯尔（Neugebauer）和霍拉德（Holaday）编著的《败血病休克调理手册》（ Handbook of Mediators in Septic Shock）一书中首次将循证医学（Evidence-based Мedicine，EBМ）的原理应用于动物和体外试验研究。2002年哈滕（Hartung）在欧洲替代方法验证中心（ECVAМ）提出了应开展将循证医学转化到毒理学，以循证毒理学作为可能研究方向的观点。此后，哈滕和他的研究生霍夫曼尼（S.Hoffmann）开展研究并进一步发展了循证毒理学的概念。2005年霍夫曼尼向康斯坦茨大学^[6]提交了《循证体外毒理学》（Evidence-based in Vitro Toxicology）博士论文，这是该领域发表的第一篇研究论文。2005年，盖兹里安（Guzelian）和他的同事进一步发展了循证毒理学的概念，但与哈滕的研究思路不同，他们聚焦于因果关系，而哈滕聚焦于方法和评价。2007年10月第一次国际循证毒理学论坛在意大利召开，会上比较系统地讨论了循证毒理学的研究方法和相关问题。

由于循证毒理学是研究如何采用最科学的证据对毒性测试工具进行系统评价，对由这些工具产生的结果用一种明了的、架构的方式进行评价，以对产品安全性、对人和环境的可能危险做出明确、可靠判定的一门方法学。因而，循证毒理学正好满足了社会和管理机构对毒理学的需求，从此循证毒理学成为受到人们关注的新兴研究领域。

循证毒理学主要应用于对毒性测试方法的评价、外源化学物质毒性效应的确定和安全性或危险度评定、某一健康效应因果关系的分析、临床毒理中的诊断和治疗。其重要意义在于循证毒理学为现代毒理学研究与实践开拓了新的思路，提出了新发展模式，必将更好地发挥毒理学在保护生态环境和人体健康中的作用。

目前，专家们虽然对循证毒理学的作用、意义和内容获得了共识，但对其研究思路和方法仍然存在争议。循证毒理学未来的研究将涉及所有毒理学分支学科、人体健康危险度评定、环境与生态毒理学和临床毒理学，还有赖于循证医学/循证卫生保健的贡献，更需要使专家判断与最佳的客观证据加以科学整合。

5.4 比较毒理学

比较毒理学（Comparative Toxicology），以比较方法研究外源化学物及物理和生物因素对不同种系生物和不同生物个体有害作用的同一性和差异性，阐明其规律和机制，为毒理学安全性和危险度评定的方法学和应用提供科学依据的一门毒理学分支学科。

广义的比较毒理学研究一切生物体对环境因素反应的同一性和差异性，既包括对不同性别、生命的不同时期、不同生理状态和健康状况等对环境因素，尤其是外源化学物作用反应的共性和差异及其规律，也包括研究不同生物体的差异。

狭义的比较毒理学是研究不同种属动物对外源化学物及其物理、生物等有害因素的毒作用规律，根据观察到的整个生物学效应谱及其变化规律，预测有害因素对人群的危险性。

也有表述为：比较毒理学是研究毒物的性状和进入机体途径的差异与动物种间中毒机制关系的学科。例如，1949年，前苏联阿尔捷莫夫研究了蜂毒对29 种动物（从无脊椎动物开始）的比较毒理学，确定了18 种动物的最小致死量（МLD：每百克体重在腹部蜂螫数），结果证实：蜂毒对低等冷血动物的毒性最弱（如蚯蚓为300，毛虫为100，无尾两栖类为100～150，爬虫为70～75），而对哺乳类动物的毒性作用最强（如麻雀为15，啮齿哺乳类为12～18）^[7]。

比较毒理学是随着比较医学^[8]的发展而发展起来的，因此，比较毒理学也是比较医学的一门分支学科。1983年《比较生物化学和生理学-C 卷：毒理学和药理学》（Comparative Biochemistry and Physiology-Part C：Toxicology and Pharmacology）中正式采用了比较毒理学这一名词。以往研究资料较多的是毒物毒性和代谢的比较研究。近年来，随着种间比较基因组学和种内比较基因组学研究的进展，比较毒理学进入了一个机制研究的发展阶段，特别是人类基因组单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphisms，SNPs）和基因拷贝数多态性（Copy Number Polymorphism，CNP）或拷贝数变异（Copy Number Variation，CNV）与个体对环境有害因素的易感性和反应性差异成为研究热点。

比较毒理学是在比较解剖学、比较生理学、比较生化学基础上发展起来的。不同种属动物的生物化学特征，包括组织成分、代谢途径及某些具有特殊性的代谢物质，这对进行联系试验和评价试验结果至关重要^[9]，例如：

第一，组织结构的不同致毒性反应的差异。小鼠、大鼠及豚鼠的气管和支气管腺不发达，因此，选用这些动物作化学物致慢性支气管炎的模型就不合适。青紫蓝种家兔后肢窝部有一个粗大的淋巴结，在体外极易触摸和固定，适于向淋巴结内注射化学物，是进行免疫毒理学研究首选的实验动物。苯可引起家兔白细胞减少及造血器官发育不全，但对狗却引起白细胞增多及脾脏和淋巴结增生。苯胺及其衍生物对家犬、猫和豚鼠能引起与人相似的病理变化产生变性血红蛋白，但对家兔则不易产生变性血红蛋白，对鼠则完全不产生。氯苯氧异丁酸乙酯对狗毒性较大，而对大鼠、猴和人毒性不大。

第二，代谢功能的不同致毒性反应的差异。灵长目动物在亲缘关系上与人最接近。猕猴中有71%经研究的化合物与人的近似性较好，狗为19%，而大鼠仅有14%受试物与人近似。

第三，生理反应的不同致毒性反应的差异。猴、家犬、猪、羊、豚鼠、大鼠和小鼠等实验动物是按一定周期进行排卵的，不交配也可正常排卵，但兔、猫属典型的刺激性排卵动物，只有经交配刺激才能排卵，因此观察毒物对排卵的影响时，选择动物就应注意。鸽子、家犬、猴和猫呕吐反应敏感，可作呕吐实验，但家兔、豚鼠等动物呕吐反应不敏感，小鼠、大鼠无呕吐反应，故不宜选作外源性化学物致呕吐的实验。

由此可见，以往的比较毒理学的研究中，主要采用整体动物实验对揭示生物体对环境因素反应的同一性和差异性是不可缺少的，但要阐明同一性和差异性的机制，仅靠整体动物实验难以达到，因此，要使比较毒理学的研究成果更好地应用，还有赖于机制的阐明。

未来比较毒理学的任务是：

第一，研究各种生物体对外来影响因素（包括化学、物理及生物因素）反应的同一性与差异性；

第二，研究同一生物体在生命的不同期对外来影响因素反应的差异；

第三，研究不同种属动物的代谢规律，特别注重研究外源性化学物进入机体后代谢、解毒、排毒过程和规律以及影响这些过程的因素，为防治中毒提供依据。

5.5 转化毒理学

转化毒理学（Translational Toxicology），是研究如何将毒理学的基础研究成果发展转化为可应用于人群监测和临床实践、安全性或危险度评价、预防措施和管理决策的理论和方法的一门新的毒理学分支学科。

转化毒理学的研究对象是动物模型和人体，研究范畴既包括对动物及其组织细胞研究中的发现、机制研究成果转化可用于人体和动物的工具与方法的研究，也包括直接以人及其组织细胞为受试对象的新试验模型和体系的研究；既包括对基本毒作用机制（Basic Мechanism）识别、鉴定，毒理信息学分析模型、方法等的理论和方法的研究，也包括如何利用体外资料、机制研究资料以评价安全性、危害性和危险度等应用研究；还包括如何使毒理学家更深入了解工业企业、政府管理机构的需求，而使管理者更好地认识转化研究的成果并用于解决产品研发和公共卫生问题，在毒理研究者与工业企业、政府管理机构之间架起一条快速通道。

转化毒理学是伴随转化医学（Translational Мedicine）而产生的。2008年科林斯（F.S.Collins）等人首先提出转化毒理学的概念。2009年马特斯（W.B.Мattes）等进一步明确了“转化毒理学”这一名词及其研究内容。

转化毒理学主要应用于环境和职业暴露人群的监测，外源化学物的危险度评价，药物临床前和临床试验的安全性评价、化学物的诊断和治疗等临床实践，外源化学物有害作用的预防和管理工作，各类化学物生产企业的产品研发等。正如转化医学是未来医学研究的主要模式、是医学研究和发展的必由之路一样，转化毒理学也是毒理学未来研究和发展的必由之路。培养具有转化毒理学研究和管理能力的专业人才，阐明化学物毒作用基本机制，基于机制转化为低成本、有效的人体评价方法和管理模式是未来的主要研究重点。

5.6 纳米毒理学

纳米毒理学（Nanotoxicology，Toxicology of Nanoparticles），是研究纳米物质对生物体的有害效应、毒作用规律和机制，为纳米物质的安全性和危险性评估，防止其对生态环境和人体健康的可能危害提供科学依据的一门毒理学新兴分支学科。简言之，纳米毒理学是研究纳米材料毒性的学科。

诞生于20世纪80年代的纳米技术以惊人的速度发展，纳米材料在工农业生产与医药卫生领域的应用也随之增多，因此，纳米材料对人体的潜在威胁引起毒理学家的高度关注^[10]。如纳米物质由于尺寸小，更易透过血脑、血睾、胎盘等屏障，也易于透过生物膜上的孔隙进入细胞内或细胞器内，导致纳米材料进入机体、细胞，通过血脑和血睾等屏障的概率增加。由于表面积大，可能有更多不同的毒作用方式。如一般的微米铜粉^[11]被认为是基本无毒的，但研究发现，纳米铜粉对小鼠的脾、肾、胃均能造成严重伤害，而相同剂量的微米铜粉却没有损害。因此，原有的对常规尺度物质的安全评估体系是否适合于纳米材料成为人们面临的一个重大问题。2003年4月，《科学》杂志首先发表文章讨论纳米材料与生物环境相互作用可能产生的生物效应问题。随后，《自然》和《科学》杂志在一年内，先后四次发表文章，美国化学会以及欧洲许多学术杂志也纷纷发表文章，与各个领域的科学家们探讨纳米生物效应，尤其是纳米颗粒对人体健康、生存环境和社会安全等方面是否存在潜在的负面影响，即纳米生物环境安全性问题。2003年10月，美国政府在没有预算的情况下，增拨专款600 万美元启动了纳米生物效应的研究工作。英国政府委托英国皇家学会与英国皇家工程学院对纳米生物环境效应问题进行调研，历时一年三个月，于2004年7月29日发表了长达95 页的研究报告。该报告建议英国政府成立专门研究纳米生物环境效应与安全性的研究中心（年预算1100 万美元）。2004年12月5日，欧共体在布鲁塞尔公布了“欧洲纳米战略”，把研究纳米生物环境健康效应问题的重要性列在欧洲纳米发展战略的第三位。同时，欧洲宣布启动“纳米安全要素计划”（Nano Safety Integrating Projects），全面开展纳米生物效应与安全性的研究。中国科学院于2003年成立的纳米生物效应与安全性重点实验室，于2006年启动了“人造纳米材料的生物安全性研究及解决方案探索”的973项目。2012年4月6日，中国毒理学会成立了纳米毒理学专业委员会。

鉴于纳米物质的重要性和在安全性方面的特殊性，2004年国际上提出了纳米毒理学的概念。2005年1月，《纳米毒理学》（Nanotoxicology）专业杂志在英国出版。

目前，纳米毒理学正处于快速发展阶段。2011年美国政府颁布《纳米技术环境、健康、安全研究》白皮书，美国国家科学院颁布《纳米材料的环境、健康、安全研究战略》；2013年美国又启动了《纳米技术环境、健康、安全研究》计划。而欧盟在2005—2010年纳米安全研究领域的经费投入累计达1.25 亿欧元，共建立了24 个纳米毒理学与安全性研究计划。

与此同时，纳米毒理学的国际学术交流比较频繁。2004年11月31日，中国召开“纳米安全性”的香山科学会议。2006年7月30日召开“纳米材料的生物安全性评估研讨会”东方科技论坛。2011年5月31日至6月2日，以“纳米生物效应与纳米生物分析前沿”为主题的香山科学会议在北京召开。会议中心议题包括：

第一，与纳米生物医学相关的分析科学前沿；

第二，生物纳米技术中的分析科学前沿；

第三，纳米毒理学与纳米安全性相关的分析科学前沿；

第四，环境纳米技术与生态环境效应相关的分析科学前沿。

国际学术界于2007年（意大利威尼斯）、2008年（瑞士苏黎世）、2010年（英国爱丁堡）、2012年（中国北京）召开了多次“纳米毒理学国际大会”^[12]。

21世纪，在发展纳米技术的同时，同步开展其安全性的研究，使纳米技术成为安全造福人类的新技术。为此，纳米毒理学研究的未来，需要加强纳米技术战略管理和评估，制定纳米技术相关的安全性研究的战略，加强纳米技术的伦理、法律和社会议题的研究，开展科学界与公众的对话，进一步加强对纳米产品的规范，加强国际合作交流。

21世纪初出版的有关纳米毒理学专著主要有：《纳米毒理学：纳米材料与生物系统的相互作用》（Nanotoxicology：Interactions of Nanomaterials with Biological Systems），赵宇亮、哈里·辛格·纳尔瓦（Hari Singh Nalwa）著（美国科学出版社，2007）（图170）。

《纳米毒理学：特性，剂量及对健康的影响》，南希·A.蒙泰罗里维埃（Nancy A.Мonteiro-Riviere）主编、陈良德参编（泰勒弗朗西斯出版集团出版，2007）。该书由庄志雄、刘建军、袁建辉译为中文版，由科学出版社于2009年 11月出版（图171）。

《纳米毒理学：纳米材料安全应用的基础》，赵宇亮、柴之芳主编（科学出版社，2010）。

《纳米毒理学》，张英鸽主编（中国协和医科大学出版社，2010），全书共26章，上篇8 章介绍纳米毒理学一般知识，中篇11 章介绍纳米粒子对人体及生物体的毒性作用以及观察到的毒性现象，下篇7 章介绍纳米粒子的环境毒理学。

图170 赵宇亮等著的《纳米毒理学：纳米材料与生物系统的相互作用》（英文版2007）

图171 《纳米毒理学：特性，剂量及对健康的影响》（1.英文版，2007；2.中译本，科学出版社，2009）

5.7 预测毒理学

预测毒理学（Predictive Toxicology），是通过采集化学物的化学信息和生物学信息，运用预测程序来预测化学物毒性作用的一门新的毒理学分支学科。

由于化学物的化学信息包括化学物的结构、物理化学特性、代谢和生物转运性质及其生物学性质，化学物的生物学信息包括化学物作用的种属、性别、临床标志、基因和蛋白质表达情况，医学与毒理学信息包括化学物的分类、作用机制、量化的毒性参数等，因此，预测毒理学是化学、生物学、医学、毒理学与统计及计算机之间的一门交叉学科。

较早的预测毒理学体系是由化学物的化学、生物学和毒理学数据资料、预测模型及其应用组成，其目的是揭示化合物结构与生物活性之间的关系以及相应的生物和毒理过程或机制，预测未检测化学物的毒性，为化学物和药物研制机构评价候选化学物的潜在毒作用，为管理机构对无完整毒性资料的化学物做出预测评估。

后来预测毒理学使用不同类型的信息来描述化学物和生物学系统，确定与特定毒作用相关的参数。当化学物的潜在生化机制基本明确时，就容易确定其相关的参数。但在有些化学物的生物化学机制不清楚或过于复杂的情况下，确定合适的参数就会遇到困难。因此，如何选择参数的方法就成为预测毒理学需要研究的重要课题。

目前，科学家利用计算机模型或专家系统预测新化学物的潜在毒性，多采用硅上毒理学（In Silico Toxicology）的技术手段和毒性的定量结构活性模型分析化合物的毒性。在致癌性、致突变性的计算机定量构效关系研究方面已取得较大的进展。硅上毒理学技术可以粗略地分为模拟与毒性相关的生化反应，即制作分子模型（Мolecular Мodelling）方法，模拟人推断毒理学现象的技术，即专家系统（Expert Systems）和从一套试验已经确定数据进行毒性预测的方法，即数据推导系统（Data Driven Systems）三个方面。

此外，人工智能研究技术也开始运用于预测毒理学，这种以计算机学为基础发展的预测方法主要是：

第一，发现剂量结构-毒性关系的人工智能方法；

第二，预测化学物生物效应谱方法；

第三，用于预测毒性结构活性关系。以上这些方法的共同点都是确定化合物结构与性质之间的关系，化合物具有相同或相近的作用与毒性性质的相关性。

2005年，克里斯托夫·赫尔玛（Christoph Helma）主编《预测毒理学》（CRC 出版社）。

图172 《预测毒理学》（封面）

5.8 系统毒理学

系统毒理学（Systems Toxicology），是以系统生物学的思想，以毒理基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、相互作用组学和表型组学等组学技术为主要技术平台，借助毒物信息学和计算毒理学，整合分子、细胞、组织等不同研究层次的信息，系统地研究外源化学物和环境应激等与机体相互作用的一门毒理学新兴分支学科。

系统毒理学的概念和框架图首先由沃特斯（М.D.Waters）和福泰尔（J.М.Fostel）于2004年提出。

系统毒理学尚处于形成发展过程中，是伴随系统生物学^[13]的兴起而兴起的。如同基因组学带动生物学向系统生物学发展一样，毒理基因组学也将带动毒理学向系统毒理学转变，因为层次间、系统间的关联是建立在基因组学基础上的，用于毒理学的各种组学技术也是建立在基因组学技术基础上的。又如在基于表达谱的基因组学研究阶段，采用系统毒理学的研究思路和研究方法，必将推动毒物基因组学的健康发展，加快毒理学向系统毒理学的转变。由此可见，系统毒理学不仅要收集细胞成分信息，而且要了解这些成分对毒物应答的对应信息，同时，必须进行系统的结构生物学“应激测试”以获取生物体对该应激的适应、生存或死亡等方面的资料。

系统毒理学将基因、蛋白质等不同水平上观察到的各种相互作用、代谢途径、调控通路的改变综合起来全面、系统地阐明毒性效应，揭示毒理发生机制，定量描述和预测毒作用，评价外源化学物对机体的安全性或危险度。因此，系统毒理学代表着后基因组时代毒理学发展的方向或趋势。

2011年出版的第一本系统毒理学专著是由凯斯西亚诺（D.A.Casciano）和塞赫（S.C.Sahu）合作著的《系统毒理学手册》（Handbook of Systems Toxicology）。

5.9 灾害毒理学

灾害毒理学（Disaster Toxicology），是以毒性灾害为研究对象，运用毒理学、灾害学基本实验方法和研究方法对毒性灾害事件进行危险度评定和灾害等级鉴定，研究其发生、发展和演变规律，找出类似事件在国家及全球发生、分布的规律，制定和完善有关毒性灾害的防灾减灾应急预案和法规的一门综合性学科。灾害毒理学的研究成果为成功应急处置毒性灾害提供了科学决策的依据和技术支撑。

毒性灾害命题的提出及其形成

1994年12月，史志诚在中国首届毒物学史与毒性灾害研讨会上，在分析当代世界50 起重大毒性灾害的基础上，首次提出“毒性灾害”（Toxic Disaster）命题，并定义为：毒性灾害是指发生突然、伤亡惊人、经济损失惨重、政治影响深远的重大中毒事件。

1996年，史志诚主编的《毒性灾害》^[14]一书出版。接着《光明日报》《灾害学》杂志和《中国毒理学通讯》上连续发表了三篇其有关毒性灾害的论文。

美国“9·11”事件之后，非传统安全问题引起国际社会普遍关注。许多国家将食物中毒和职业中毒列为突发公共卫生事件，并明确应急处置突发性中毒事件的法律法规及其法律责任。这样，突发性毒性灾害成为一个严肃的政治问题和经济问题摆在世界各国政府面前，毒性灾害问题作为一个特殊的急需研究的新课题也被提到了重要议事日程，预防和紧急处置毒性灾害成为各国政府处置非传统突发事件和参与国际反恐斗争的重要组成部分。于是，以毒性灾害为研究对象的灾害毒理学（Disaster Toxicology）应运而生。

2001年，史志诚对20世纪41 个国家的200 起重大毒性灾害进行了初步统计，分析研究了毒性灾害种类的历史演变、成因与特征，提出吸取历史教训，制止毒性灾害发生和减少其经济损失的对策建议。史志诚在中国毒理学会第三次学术会议上发表《20世纪全球重大毒性灾害及其历史教训》一文，引起社会各界的高度关注。

2002年8月，史志诚在上海召开的第十届东亚国际科学史会议上，发表《20世纪百年重大毒性灾害大事记》一文，引起国内外学者的关注和讨论。

2006年，陈冀胜院士在《如何应对化学恐怖与化学毒性灾害》一书中指出：“化学恐怖是突发性化学毒性灾害类型之一。”^[15]

2009年，中南大学资源与安全工程学院廖慧敏对灾害毒理学提出新的定义：灾害毒理学是以灾害毒理学事件为研究对象，运用毒理学、灾害学基本实验方法对灾害毒理学事件进行危险度评定和灾害等级鉴定，研究其发生、发展和演变规律，找出类似事件在国家及全球发生、分布的规律，制定和完善相应灾害毒理学事件防灾减灾应急预案和法规的一门综合性学科^[16]。并提出“三阶段法”（即预防阶段、应急阶段和减灾恢复阶段）应对灾害毒理学事件，使灾害毒理学理论日趋完善。

随着全球安全问题的凸现和国际反恐斗争的开展，国际上开始关注非传统安全问题（Non-traditional Security，简称NTS；又称“新的安全威胁”，New-security Threats，简称NST）。非传统安全问题指的是人类社会过去没有遇到或很少见过的安全威胁，如恐怖主义、生态污染、危险化学品爆炸、突发性重大中毒事件以及毒物引发的毒性灾害、大规模杀伤性武器的扩散等，对人类正常活动和国际社会正常交往构成危险，有的威胁日益严重，甚至到了失控的边缘。作为非传统安全问题之一的毒性灾害也被提到各国政府的重要议事日程。联合国的世界卫生组织（WHO）、美国环境保护局（UNEPA）和互联网上有大量关于毒性灾害的报道。世界各国都将毒性灾害列入突发性公共卫生事件和国家灾害防御计划，积极组织毒性灾害计划的实施。

国际研究机构

瑞典国防研究局（Swedish Defence Research Agency，FOI）成立国家灾害毒理学中心（National Centre for Disaster Toxicology），负责危险评估、建设方案、分析检测、毒理学研究、核生化物质评估以及医疗设施的研发工作，负责有毒化学品、辐射危害和感染生物来源的知识宣传和咨询。该中心有从事化学、生物、放射性和核安全方面的顶尖专家，可以及时处置相关的突发事件。

英国卫生保护局（Health Protection Agency，HPA）的辐射、化学和环境危害中心（Centre for Radiation，Chemical and Environmental Hazards，CRCE），负责公共卫生、有毒有害化学品和突发事件的风险评估，对各种风险提供应急准备和做出应急反应。同时，根据突发事件和健康影响的风险评估结果向政府提出建议。该中心的毒理学家、临床药理学家、环境科学家、流行病学家和其他专家提供24 小时的指导和服务。

法国陆军生物医学研究所（The Institut de Recherche Biologique des Armées，IBRA），主要从事皮肤模型的验证研究，即经皮肤渗透和化学战剂（清洁水）引起的皮肤毒性研究，以及皮肤的保护方法和对清洁水净化使用技术。在过去几年，研究工作主要包括体外研究，评估经皮渗透的有机磷（对硫磷、内吸磷S-甲基、DFP和VX 的）和硫芥子气等。

学科展望

未来灾害毒理学的研究重点是：

——制订国家毒性灾害防治计划，将毒性灾害的防治列入国家和地方的减灾计划和生态环境建设计划之中，一并落实，一并实施。

——建立、健全国家核安全、生态安全和食品安全法律体系。坚决依法打击邪教，保护人民生命安全和维护社会稳定。

——政府鼓励和扶持中毒控制中心与咨询服务等公益事业的发展。利用现代计算机网络技术提高全民族安全意识，宣传减灾知识，降低灾害发生率，增强减灾应急能力。

——金融、保险部门进一步完善灾害保险业务，将毒性灾害的保险列为新险种，尽快开展工作，搞好服务。

——研究各种毒性灾害的成因、特点及其演变规律。特别是有毒生物入侵、污染转嫁、环境污染、人为事故、管理缺失、刑事犯罪、邪教施毒和恐怖活动等原因引发的毒性灾害。

——总结世界毒性灾害处置的历史经验，为毒性灾害的应急处置提供科学的决策依据和技术支撑，提高防灾抗灾能力。

——创新普及防控毒性灾害和安全教育的方法与方式，提高主动预防和积极处置突发毒性灾害的自觉性。

——开展国际学术交流，不断丰富和发展灾害毒理学和安全科学。

【注释】

[1]万斌.基因组学与毒理学的交叉发展——毒理基因组学介绍.中国毒理学通讯，2010，14（3）：12.

[2]希沙姆·马斯里（Hisham A.EI-Masri），是美国佐治亚州亚特兰大有毒物质和疾病登记署（Agency for Toxic Substances and Disease，ATSDR）计算毒理学实验室毒物学科的专家之一。

[3]HYE J，et.al.Applications of computational toxicology methods at the agency.Environmental Health，2002，205：63-69.

[4]QSAR（Quantitative Structure-activity Relationship），是定量结构-活性关系，亦称为定量构效关系，是一种借助分子的理化性质参数或结构参数，以数学和统计学手段定量研究有机小分子与生物大分子相互作用，有机小分子在生物体内吸收、分布、代谢、排泄等生理相关性质的方法。这种方法广泛应用于药物、农药、化学毒剂等生物活性分子的合理设计。

[5]“ADME”即“毒药物动力学”，指机体对外源化学物的吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代谢（Metabolism）及排泄（Excretion）过程。

[6]康斯坦茨大学，是德国巴登-符腾堡州康斯坦茨的一所公立大学，成立于1966年。最初几年大学分散在康斯坦茨内城的多个建筑里，1972年迁往吉斯山，建起了一个占地面积达9 万平方米的校园。康斯坦茨大学建立之初，就将多个院系组合成跨专业的学院，并以此打破了院系划分的传统，成为德国一所著名的综合性大学。

[7]房柱.蜂毒的研究与医药应用.中国养蜂学会，1986：46-47.

[8]比较医学（Comparative Medicine），是对不同种动物（包括人）的健康和疾病现象进行类比研究的科学，是20世纪80年代发展起来的一门边缘学科。

[9]姜允申，王沭沂.比较毒理学.中国公共卫生，2001（3）.

[10]张勤丽.纳米毒理学：一个新兴的毒理学研究领域.中国毒理学通讯，2010，14（3）：13.

[11]微米铜粉，是采用酒石酸钾钠为络合剂、抗坏血酸为还原剂还原硫酸铜制备的微米级铜粉。

[12]2012年“纳米毒理学国际大会”，是由中国科学院、科技部、国家自然科学基金委员会、中国毒理学会共同主办，国家纳米科学中心承办，于9月5日—7日首次在北京召开的亚洲地区第一次国际盛会。来自美国、英国、中国等30 多个国家和地区的600 余名纳米领域的专家学者出席会议。

[13]系统生物学，是在细胞、组织、器官和生物体整体水平研究结构和功能各异的各种分子及其相互作用，并通过计算生物学来定量描述和预测生物功能、表型和行为的学科，因此，称之为21世纪的生物学。

[14]史志诚.毒性灾害.西安：陕西科学技术出版社，1996.

[15]陈冀胜.如何应对化学恐怖与化学毒性灾害.北京：科学出版社，2006.

[16]廖慧敏，吴超，李孜军.“三阶段法”应对灾害毒理学事件.科技导报，2009，27（15）.