发展简史
遗传毒理学作为一门独立的学科始于20世纪70年代，然而，20世纪初的开创性工作为学科的发展奠定了基础，近50年来遗传毒理学得到迅速发展的重要标志在于建立了评价环境遗传毒性的试验，揭示了遗传毒性的机制和潜在的有害健康效应，遗传毒理学得到了广泛的应用[36]。
20世纪初的开创性工作
遗传毒理学起源于20世纪初，在发现X 线九年以后，德弗里斯（De Vries）于1904年在一次学术报告中指出：X 线能改变生殖细胞的遗传物质。这是美国科学家们首次了解这一新的研究领域。从1905年起，一些科学家开始研究放射线对细胞遗传的影响，也有一些科学家对化学物质的诱变性产生兴趣。尽管当时选用的硫化铮、氧化铜材料不够理想，实验结果也不明确，但他们的工作开创了一个新的研究领域，即化学物质的诱变作用，并在20世纪的前30年中起到了推动作用。
图149 美国遗传学家马勒
1911—1916年，美国遗传学家马勒[37]作为摩尔根果蝇小组的一名重要成员，主要研究果蝇（Drosophila）的遗传交换。他用电离辐射诱发果蝇的基因突变，成为遗传学说的重要基础。1927年，马勒发现了X线的诱变作用，明确X 线是一种诱变因子，能够诱发果蝇表性改变，并提出了“突变率”的概念，发明了用果蝇进行检测的方法。这项研究成果不但有助于研究基因的本质和基因如何控制代谢作用及个体发育，有利于通过突变基因进行染色体结构分析研究，而且在诱变育种发展农业生产方面也有重要意义。马勒的开创性工作为诱发突变研究起始的标志。
就在马勒发表《基因的人工蜕变》论文的短时间内，X 线致突变的作用得到广泛的证实。1927年12月，美国植物遗传学家斯塔德勒[38]在美国科学发展协会会议上发表了他用X 线诱发玉米和大麦基因突变的成功研究。其他一些科学家在月见草、烟草和马蜂等生物体上，也发现了X线诱发的基因突变。
20世纪30年代后期发现诱变与致癌之间的关系
1938年，一些致癌性的碳氢化合物就已被证实具有诱变性。1934年马勒指出，放射线诱发的体细胞的突变可导致癌和白血病等。
1938年，塞克斯（Sax）在马勒研究的基础上，发现X 线也能够诱发紫草露花粉颗粒中染色体结构畸变。在完全缺乏有关DNA 结构和染色体组成的情况下，塞克斯和他的同事发现染色体内或染色体间的交换需要核内至少有两处大的损伤。科学家现在知道塞克斯所识别的损伤就是DNA 双链断裂、碱基损伤或多重损伤基因座，还发现接触X 线总剂量不变，但延长接触时间，或在几小时内分为两部分接触，产生染色体畸变的量降低。通过这些观察，产生了射线诱发的损伤修复概念，这也就是后来的特异性DNA 修复过程。
20世纪40年代到50年代中期化学物质的诱变作用成为一个明确的研究领域
1942年遗传学家奥尔巴克（Auerbach）和英国外科医生罗布森（Robson）第一次发现芥子气（烷化剂）可以诱发基因突变[39]。1943年弗兰择克尔姆斯发现广泛应用的氨基甲酸乙酯有诱变性。1946年，奥尔巴克和他的同事们报道了氮芥能诱发果蝇突变，这些突变表型是相同的，由此人们开始考虑化学物的遗传学作用。因此，化学致突变研究与辐射致突变研究是齐头并进的。
1946年和1948年拉普珀特（Rapoport）的研究结果表明，环氧乙烷、乙烯亚胶、环氧丙烷、重氮甲烷、二乙基硫酸、缩水甘油和其他一些化学物质具有诱变性。这些研究结果表明化学物质的诱变作用也是一个明确的研究领域。
1951年，威廉姆·拉塞尔（William Russell）等人用小鼠特定基因座突变试验检测了X 线诱发的突变。这些资料清楚地表明，用果蝇实验所获得的结果可以在哺乳类系统中得到重复。为特定基因座试验而建立的小鼠测试品系具有七个基因座的隐性突变，这些基因座均编码为可见突变，例如皮肤颜色、眼颜色和耳形状。这种纯合子侧交品系可用于识别其他小鼠同一基因座的野生型基因的隐性突变。辐射所诱发的生殖细胞突变频率在果蝇和小鼠身上是相同的。
1956年德国植物学家艾尔弗雷德（Alfred）在《诱变药物》一文中指出：许多具有诱变性的化学物质被应用于医药、食品和化妆品工业中。对这些化学物质不仅需要研究它们的疗效和毒性，还要考虑它们可能具有的细胞遗传学方面的副作用。这一时期，越来越多的科学家注意到这个问题。1960年，夏洛特（Charlotte）在其论文《化学物质对动物的诱变作用》中指出：随着越来越多的化学物质在医疗和食品等方面的应用，对它们的诱变性的检测将是一种必要的保护措施。1962年，在美国召开了由23 位杰出的遗传学家参加的会议。这次会议第三部分的主题就是“诱变物对人类和其他物种的诱变性”。同年索比斯（Sobels）在他为WHO 提供的论文中提出了化学诱变物在人类环境中不断增长的问题。1963年马勒在访问FDA时应邀做学术报告。作为遗传学的放射诱变研究方面的先驱，他并没有回忆历史，而是谈到他对人类健康的关注。他认为：现代人所接触的许多物质如食品添加剂、药物、尼古丁、抗生素、杀虫剂、避孕药以及空气和水的污染都是前人所未遇到的。1966年9月美国国立卫生研究院（NIH）的遗传学分会发起召开了“人工合成化合物的诱变性对人类的危害”会议。在这次会议上，许多提议成为后来建立的环境诱变剂学会的基本目标。
与此同时，诱变性资料被用来评价危险度。马勒和他的同事们研究发现化学致癌物能在体外和体内与DNA、RNA 及蛋白质作用形成稳定的共价衍生物。另外，他们还报道了这些衍生物的产生要求将母体化学物代谢为活性代谢产物。这种代谢是某些化学物成为致癌物所必需的。整体动物有内源性的代谢能力，但在体外条件下，许多细胞株失去了这个代谢能力。为了克服体外诱变性研究在这方面的不足，马林（Мalling）及其同事们建立了一种基于啮齿动物的肝微粒体酶制剂（S9）体外代谢系统。这种外源性代谢系统有其利用价值，但它在种属和组织特异性上却有其缺陷。
20世纪50年代到60年代“反应停”事件推动了遗传毒理学的发展
反应停于1957年开始进入市场。仅在原西德就有近100 万人服用过反应停，反应停的每月销量达到了1 吨的水平。1961年英国发现“反应停”事件中有600名婴儿出生，400 名存活。临床观察于1961年11月16日通过电话向原西德格仑南苏化学公司（Chemie Grünenthal）提出警告，提醒他们反应停可能具有致畸胎性。在后来的10 天时间里，药厂、政府卫生部门以及各方专家对这一问题进行了热烈的讨论。最后，因为发现越来越多类似的临床报告，格兰泰公司不得不于1961年11月底将反应停从原西德市场上召回。
但此举为时已晚，1959—1963年，世界范围内诞生了12000 多名畸形的“海豹状婴儿”。据原西德卫生部门统计，反应停造成了1 万名畸胎儿，其中有5000 名仍活着，1600 人需要安装人工肢体。
1966年B.М.卡塔纳克分别用辐射和化学物质诱发了小鼠的基因突变，并且认为人类的遗传性疾病也可能由环境因素引起。
1968年J.E.克利弗发现着色性干皮病患者的皮肤很易光化癌化，并且指出这是由于先天缺乏修复为紫外线诱发的DNA 损伤的能力所致，并明确指出癌症、环境因素和DNA 损伤修复之间的关系。
20世纪70年代艾姆斯试验使遗传毒理学领域有了较大改观
1973年B.N.艾姆斯（B.N.Ames）首创了一种用细菌的恢复突变作为观察指标的快速简便的检测诱变物质的方法，并且发现大约90%的致癌物质具有诱变作用。
这种检测诱变物质的方法后来被称为艾姆斯试验（Ames Test）。艾姆斯试验能快速鉴别化学品、新农药和新食品添加剂的致癌性，作为致癌物质的筛选法而被广泛应用，可以检测许多物质的致癌性。其原理是用遗传学方法培植一种不能自行制造组氨酸的鼠伤寒沙门菌的变异体，这种菌株在无组氨酸的培养基中不能生长。如果将这种菌株与化学致癌物一起培养，则可使其DNA 再次突变，恢复到能制造组氨酸的原型（野生型），即在无组氨酸的培养基中也能生长。利用这一特征性变化来测试化学物质有无致突变作用，并根据生长的菌落数目还可以判定其致癌性的强弱。它是作为评价遗传毒性的一个指标。
当时人们认识到工业发达后某些物质的扩散是对人类遗传的潜在危害，于是毒理遗传学应运而生。
在此后的20年内，研究致突变、致癌和致畸三者之间的关系以及通过检测诱变作用来判断药物的致癌和致畸的可能性，成为毒理遗传学的理论探讨和实际应用方面的重要课题。与此同时，遗传学家和遗传毒理学家还要研究接触辐射所致体细胞和生殖细胞的突变和染色体的改变；体外培养的原代细胞或转化细胞株的定量化研究；人淋巴细胞的体外培养（被植物血凝素刺激后进入细胞周期），进一步扩展评价人类淋巴细胞染色体改变的信息；用人类淋巴细胞遗传改变作为评价人接触电离辐射的生物剂量仪。
20世纪70年代中期到20世纪末为遗传毒理学研究深入发展时期
这一时期，国际上建立了200 种短期试验用于筛检潜在的致癌性化学物。筛检包括诱变性、DNA 损伤、DNA 修复、细胞死亡或其他遗传毒性。几个国际的联合研究确定了一组试验方法的敏感度和特异度，并评价了实验室之间的差异性（IPCS，1988）。总之，与肿瘤生物试验相比，这类方法能检测出致癌剂或非致癌剂的有效性达70%。对存在的不一致性有许多解释，最可能的就是许多化学致癌剂并非通过直接致突变作用诱发肿瘤的发生。坦南特（Tennant）等人是在比较了一组标准的、大家公认的短期鉴定致癌剂的试验方法组合的有效性后提出上述观点的。这套组合可预测70%的致癌物。随后发现在致癌性与诱变性间、非致癌性与非诱变性间缺乏紧密联系，一些化学物不直接致突变，而是间接诱发肿瘤发展所必需的损伤，例如扩展已存在的突变细胞（肿瘤促进）。为了与遗传毒物相区别，这类化学物被称为非遗传毒物，如果分类为非直接诱变剂则更为适合。
遗传毒理学研究领域在一定程度上随着分子生物学的发展，已从短期试验评价致癌性转向更为注重机制的研究方法上。科学家将研究重点放在识别非直接诱变剂介导的肿瘤产生机制上，包括再生性细胞增殖、促有丝分裂性、受体介导的过程、甲基化状态的改变以及细胞间通讯的改变。
随着科学研究的不断深入，科学家发现了大量的化学诱变剂。一些农药、色素、染料、洗涤剂，甚至食品等日常生活用品中的某些物质，都具有不同的诱变作用。科学实验表明：各种诱变剂的共同特征都可造成DNA 的损害，但不同的诱变剂可能有各自的危害专一性。它们诱发受害基因位点突变是随机的。根据化学诱变剂对DNA 作用的特点，一般将其分成四类：
第一，碱基类似物诱发突变；
第二，DNA 修饰物（碱基作用物）诱发突变；
第三，结合到DNA 分子中的化合物诱发突变；
第四，基因突变与氨基酸顺序。
1990年，欧洲的一些科学家研究了某些化学、生物及物理因素如何以及为什么会导致遗传学改变。这些工作促进了遗传学的迅猛发展，加速了对基因的研究，并使人们开始思考外来因素是怎样影响基因序列发生改变的问题。对于这种改变，欧洲的科学家们用“Мutation”这个词来描述，“Мutation”来源于拉丁语的“Мutare”，是改变的意思。后来，该词就被用来描述基因在数量、质量和排列序列上的改变。遗传毒理学将理化因素所致细胞改变定性、定量评价试验，导致上述改变的分子机制以及相关信息，运用到肿瘤和遗传危险度评价中去。