生化与分子毒理学发展趋势与展望

近20年来，生化与分子毒理学发展十分迅速，随着分子生物学和生命科学在新理论和新技术上的快速发展，一系列组学（Omics）技术应运而生，使人们对基因和基因组的认识、对生命本质的认识、对环境与健康的认识取得了重要进展。其中某些学科已与毒理学产生交叉融合形成了新的分支学科，如基因组学、毒物基因组学和环境基因组学蛋白质组学、毒物蛋白质组学、代谢组学、毒物代谢组学，以及芯片生物学、芯片毒理学等，这些交叉分支学科已成为当前生化与分子毒理学中最活跃的研究领域。生物芯片技术可用于筛选毒性相关基因、揭示毒作用的基因表达谱、快速筛选毒物、筛选和检测基因多态性、检测基因突变、进行安全性评价等，从而有利于解决化学物的联合作用、高通量筛选化学物、研究毒作用机制等问题。

未来生化与分子毒理学发展趋势主要是：

第一，从宏观研究到微观研究（即从整体水平到分子水平研究）。毒理学早期阶段主要是用整体动物试验进行毒性评价，随着科学技术的不断进步，发展到器官毒理学、细胞毒理学、亚细胞毒理学，现在的热点是开展分子毒理学研究，包括受体、生物膜、RNA、DNA、细胞信号转导、信号调节、细胞因子等一系列分子水平的研究。特别是人类基因组计划实施后，对探索人类的基因结构、基因与疾病的关系、基因与环境的关系产生十分巨大的影响。

第二，由高剂量测试向低剂量测试发展。以基因表达、生物标志物等为特点的敏感、特异的毒性指标体系将替代或部分替代以传统的动物死亡、组织病理学改变等毒性指标体系，从而阐明和评价更接近实际条件下低剂量暴露对人体和其他生物的毒性效应，解决从高剂量向低剂量外推时不肯定性带来的误差。

第三，毒理学试验由单一模型向特征性模型发展。利用体内和体外技术在整体水平、器官水平、细胞水平、亚细胞水平和分子水平层次分明地进行毒理研究，或是利用转基因和基因敲除等技术制备的动物、细胞模型替代或部分替代现行采用的健康动物，特别是药物毒性的评价将采用某一功能缺陷或不同程度的疾病模型。如美国科学院已启动供包括毒理等学科使用的生物医学模型计划。

第四，由低通量测试向高通量测试发展。现行毒性试验属于低通量方法，今后将建立高通量的毒性试验方法以满足快速、早期测试新产品的需求。目前已建立了某些细胞毒性、遗传毒性、胚胎毒性和致畸性的高通量方法。

第五，由单一用途向多用途多领域发展。目前毒理学存在的一个重要问题是功能单一，今后将进一步拓展研究领域，特别是功能基因组学、疾病基因组学等领域。现代医学研究证明，人类疾病都直接或间接地与基因有关。要了解基因型和表型的细胞和分子过程需要彻底了解相关的基因及其功能，这也是功能基因组学的研究目标。这一点将突变研究和基因组研究二者联系在一起。基因组工作能为突变研究提供信息资源、基因组序列和相关的技术方法。而突变则能利用这些资源来了解基因及其功能，以及核酸水平的突变如何演变成疾病。通过这些研究将毒理学与功能基因组学和疾病基因组学联系起来从而为疾病的诊断预防提供依据。

第六，由被动毒理学向主动毒理学发展。在毒理学的发展过程中，相当长一段时间毒理学是属于被动的，即研究开发新产品后需要投放市场时才进行毒性评价。主动毒理学是毒理学家在新产品开发的全部进程中均应发挥积极主动的指导和决策作用，而不仅仅是在产品开发的中后期参与毒理学安全性评价，目的是在新化学物的创新早期对新化学物进行毒性筛选，及时发现和淘汰因毒性问题不适合进一步研究开发的化学物，或者有针对性地设计一些试验解决某些重要化学物的特异性毒性问题。

第七，解决部分疑难问题。毒理学研究主要是采用动物作为试验对象，但最终目的是评价有毒有害因素对人体健康的影响。如何外推动物种属之间的毒性问题，特别是从动物外推到人是一个非常复杂的技术问题；如何确定化学物在长时间低剂量下的毒性作用；如何研究几种化学物混合后的毒性及其相互作用；如何确定环境因素和遗传因素在某些疾病中的作用大小。这些问题都是毒理学研究或环境与健康关系研究中所面临的需要解决的问题，而现代环境分子毒理学将为这些问题的解决提供新的理论、方法和途径。