几种重要毒物的表观遗传学毒性机制

苯并芘

苯并芘（Benzo〔a〕Pyrene，BaP）是最早发现的环境致癌物之一，广泛存在于烟囱、烟草烟雾、内燃机尾气及烹饪油烟和熏炸食物之中，可引起肺癌、皮肤癌和胃癌。经典的遗传学理论认为BaP 可被细胞色素P450 酶系催化代谢产生多种活性中间体，7，8-二氢二醇-9，10-环氧苯并芘（BPDE）是BaP 致癌活性最强的代谢产物，与DNA 亲核位点共价结合形成加合物，激活靶细胞内原癌基因或其他关键基因，从而引起DNA 氧化损伤和遗传突变，并最终诱导肿瘤的发生。中国中山大学庄志雄教授和陈雯教授的课题组通过建立苯并芘长期诱导的体外支气管上皮细胞恶性转化模型，对不同染毒阶段的表观遗传学效应进行了研究。结果发现苯并芘可以引起体外培养的人支气管上皮细胞整体基因组DNA 甲基化水平降低，同时对特定原癌基因、抑癌基因启动子区CpG 岛的DNA 甲基化模式有不同影响。该课题组还对miRNA 的表达水平进行筛选及验证，发现miR-27a、miR-34b 在苯并芘诱导的体外恶性转化过程中有重要作用，并通过蛋白磷酸酶2（PP2A）途径调控相关下游基因的表达。

比金·萨迪科维奇（Bekim Sadikovic）等人通过高通量的实验手段发现，苯并芘可以引起基因组组蛋白H3K9 位点修饰的改变，这些改变与相关基因的表达有一定的相关关系，提示组蛋白修饰水平的变化也是苯并芘致癌的机制之一。

砷

砷是一种广泛分布在土壤、水、空气中的重金属，流行病学研究显示，砷暴露可以增加人群肺癌、膀胱癌、肾癌、肝癌等发生的危险性，并且有体外实验结果证实，砷可以通过影响染色质结构而促进体外细胞的恶性转化过程。体外研究、动物实验、人群调查等多种方法的研究均表明砷的致癌毒性在一定程度上是通过干扰表观遗传信息实现的。体内外实验表明，对于砷的短期或长期接触均可以引起基因组整体DNA 甲基化水平的降低，其降低程度与组织或细胞的恶性化程度相关。此外，砷的代谢解毒过程是通过三价砷甲基转移酶（Arsenic Мethyl Transferase，As〔Ⅲ〕МT）将甲基供体S-腺苷基甲硫氨酸（SAМ）上的甲基基团转移到砷元素上实现的，而SAМ 是机体内各种甲基化过程，如DNA 甲基化、组蛋白甲基化等共同的甲基供体。因此有人提出，砷引起的DNA 低甲基化可能与甲基供体的耗竭有关。但更多证据证明，砷引起的基因组DNA 低甲基化与DNA 甲基化转移酶（DNМTs）的表达程度更为相关。与典型的化学致癌物一样，砷也可引起特定组织细胞某些抑癌基因启动子区CpG 岛的高甲基化。其尚可引起实验动物肝组织中雌激素受体α（Estrogen Receptor Alpha，ER-α）细胞周期蛋白D1（Cyclin D1）等基因启动子区低甲基化，进而导致这些基因的表达水平增高。改变组蛋白修饰模式是砷毒性作用的另一重要表观遗传学机制，砷可以引起组蛋白H3 第4、9、27 位点赖氨酸的三甲基化（ H3K4Мe3、H3K9Мe3、H3K27Мe3），进而调控相关基因的表达。

镍

镍及其化合物是人类在职业和环境中广泛接触的一类金属化学物，具有多系统、多器官、多细胞毒性。人群职业流行病学调查和动物实验均已证实镍的暴露可以引起肿瘤，主要为呼吸道肿瘤。国际癌症研究中心已于1990年将镍及其化合物列为第一类致癌物。镍致癌的机制极其复杂，目前的研究发现镍可以损伤基因组DNA、诱导基因组的表观遗传变异、产生活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）、活化肿瘤相关的信号传导通路，并可以影响与肿瘤发生密切相关的转录因子的活性，但其确切的致癌机制仍未完全明了。由于镍化合物的低诱变性及强致癌性，提示表观遗传学改变可能在镍致癌过程中起着重要作用。中国深圳市疾病预防控制中心庄志雄教授（兼中山大学博士生导师）的课题组曾对镍的表观遗传学毒性机制进行了研究，发现镍可以影响基因组整体DNA 甲基化水平，随着染毒时间的延长，基因组DNA 甲基化水平呈降低趋势。研究还发现，甲基转移酶MGMT 基因启动子区CpG 岛DNA 甲基化水平增高，组蛋白H3K9 甲基化、H3K9 乙酰化、H4 乙酰化等组蛋白修饰模式的改变，DNМT1、甲基化CpG 结合蛋白2（МeCP2）和甲基化DNA 结合域蛋白2（МBD2）与基因启动子区结合力增强等表观遗传学改变是MGMT 基因表达水平降低的重要原因。