4.1 生殖毒性实验技术的发展

生殖毒性实验已有较长的历史，19世纪30年代，在营养学的领域中，为观察母体营养状况对子代发育的影响，开始应用生殖毒性的实验方法。1933年黑尔（Hale）发现了维生素A 缺乏的母猪生出的小猪有的无眼球，从而引起了注意。其后又了解到由于药物的作用以及代谢障碍可对子代的发育产生影响。因此，为检查各种化学物质对子代可能产生的影响，广泛开展了生殖毒性实验（图85）。

1949年，美国食品药品监督管理局（FDA）制定了世界上最早的生殖毒性实验规范，称为“三代繁殖实验”（Three Generation Reproduction Test），作为食品添加剂及农药的慢性毒性实验的一部分。1961年FDA 又发表了大鼠两窝生殖实验方法（Two Litter Rat Reproduction Test），这也是以食品添加剂为对象的实验。反应停事件以后，生殖毒性实验也用于药品的检定。但由于生殖毒性实验对发现畸形不一定能获得有用的资料，后来又进行了全面的修改。

1963年，日本厚生省发表了“关于医药品对胎儿影响的动物实验法”，与FDA的规范不同，此为致畸实验。

1966年，FDA 发表了对药物安全性进行评价的生殖实验规范。根据对被检定物质进行预测的目的的不同，将实验分成了三个阶段，即“三段生殖实验”。1973年日本厚生省发表了两代生殖实验的规范，这是以农药残毒为对象而进行的两代生殖实验，对其中一部分的动物还要求进行致畸实验。1973—1974年英国及瑞典也发表了以药物为对象的三段生殖毒性实验。1975年日本厚生省又对上述规范进行了全面的修改，发表了“关于医药品对生殖影响的动物实验法”，即日本现行的实验规范系“三段生殖实验”。对药品以外的化学物质，1977年农林水产省发表了以饲料添加物为对象的“后代实验—致畸实验”规范。其后美国国家科学院（National Academy of Science，NAS）、美国环境保护局（EPA）、欧洲经济共同体（European Economic Community，EEC）和联合国经济开发及协作组织（Organization for Economic Cooperation Development，OECD）也相继发表了各自的生殖毒性实验规范。

图85 生殖毒性实验技术（1.开展生殖毒性实验；2.兔胎仔骨骼染色观察是否出现畸形）