4.1 发现毒理学

发现毒理学（Discovery Toxicology），作为一门新的毒理学分支学科出现于1993年。发现毒理学认为，毒理学家在药物开发的全部进程中均应发挥积极主动的指导作用，在创新药物的研发早期，对所合成的系列新化合物实体进行毒性筛选，以发现和淘汰因毒性问题而不适于继续研发的化合物，指导合成更安全的同类化合物。目的在于指导药物合成和临床合理用药，降低药物的毒副作用；提高研发成功率，减少资源消耗；减少因毒性导致的新药研发的失败以及避免造成不必要的经济损失。因此，发现毒理学又称为开发前毒理学（Predevelopmental Toxicology）。

图164 美国新药开发程序与发现毒理学的地位（据付立杰，2000）

注：IND，即Investigational New Drug，药品临床试验，是向美国FDA 提交的，用来支持评审和最终批准药物在美国进行临床试验的文件材料。

据FDA 估计，约有30%的新药因安全性因素而导致研发失败。如果能及早发现药物毒性，淘汰不宜开发的药物，可使制药公司避免不必要的经济损失。最初，药物毒理学家在药物开发中的作用仅局限于中后期参与药物的临床前毒性评价，不能积极主动地指导和协调新药开发的前期工作，导致许多有很好开发前景的药物由于毒性或其他安全性因素而中途夭折；即使经过结构改造后最终进入医药市场，也不可避免地造成人力资源的巨大浪费，人为地拉长了新药研发的周期。因此，为了提高新药早期毒性的科学预测性，国际上各大制药公司将过去临床前和临床安全性评价的药物毒理学早期研究模式转变为在新药发现阶段即对新化学实体（New Chemical Entities，NCEs）进行毒理学与药理学、药效学、药动力学相结合的筛选和优化的发现毒理学研究模式，通过综合分析药效学、药代学及毒理学的各项指标，评价系列NCEs 的研发前景，从中筛选出毒性小的候选新药进行后续研究。其研究的思路是将药物毒理学研究贯穿于新药发现、临床前安全性评价、临床试验和上市后监督与跟踪的整个过程中。这就是发现毒理学研究的产生背景。

伴随发现毒理学在新药毒理学研究中的发展，新药毒理学研究的模式也逐步从传统的临床前评价、临床评价的两阶段模式向早期发现毒理学（包括体外短期毒性筛选、组学技术、生物信息学技术）、临床前评价、临床评价、上市后监督再评价的四阶段全程评价模式转变，形成了全程式新药安全性研究评价的新模式。