发展简史
免疫毒理学是20世纪70年代出现的一门新兴学科，是20世纪80年代才建立起来的作为毒理学一个分支的学科。挪威的杰弗·沃斯（Jeff Vos）和美国的迈克·勒斯特（Мike Luster）与杰克·迪安（Jack Dean）被公认为免疫毒理学之父。回顾20世纪80年代至今国际免疫毒理学的发展史，大致可分为四个时期：
前期（1979年前）
早期不少的研究者没有认识到毒物可对免疫系统产生不良作用。1896年至1922年间，研究兔对实验性链球菌的抵抗力、麻醉剂（如氯仿或三氯乙醛）对各种实验性感染的作用、乙醚对吞噬作用的效应以及水杨酸钠对体液免疫的作用等，均未意识到这是免疫毒理学的范畴。
免疫毒理学的起源始于20世纪60年代中期药物药理学的研究，此时尽管免疫毒理学的概念尚待完善，但有效的免疫抑制剂已进入临床应用，免疫抑制药物直接关系到人类“免疫”药理学的研究趋势。20世纪60年代到70年代，许多免疫学研究者观察到免疫抑制药物可以引起严重的感染并发症，甚至会危及生命。然而，早期的实验研究中很少有学者认识到引起“免疫”毒理学的变化，以及从动物外推到人所需的相应的暴露剂量。如果当时就能恰当运用上述的研究资料，那就会引起人们对免疫抑制药物使用所致不良反应的警惕。1974年10月24日召开了仅着重于关注药物的免疫介导的不良作用的第一个免疫毒理学的专题研讨会。1977年，杰弗·沃斯发表了与毒理学有关、以免疫抑制为题的《毒理学相关的免疫抑制》一文[44]，根据外源化合物产生的免疫损伤，推测其对人体也可能存在潜在的影响，首次将外源化合物对人体的毒理作用与免疫影响联系起来。
诞生期（1979—1984）
1979年是免疫毒理学发展的重要一年，“免疫毒理学（Immunotoxicology）”这一词第一次出现在《药物和化学物毒理学》（Drug and Chemical Toxicology）杂志上，因此，穆尔（Мoore）将1979年称为“免疫毒理学现象”（Immunotoxicology Phenomenon）。1982年美国食品药品监督管理局颁布了红皮书Ⅰ，在免疫毒性评价方面，仅涉及一般毒理学试验中的血液学指标、血生化指标以及免疫器官脾的组织病理学检测。同年，美国环境保护局最早出台了农药免疫毒性评价指南，要求对新农药进行评价必须采用两级筛选程序。但当时该指导尚不成熟，所推荐的方法和动物模型未被标准化和验证。到1983年，戴维斯（Davies）才在《今日毒理学》（Toxicology Today）杂志上宣告免疫毒理学的诞生。戴维斯在纽约科学学会年会的免疫异常分会会场以及关于药物安全的戈登（Gordon）研讨会上发表了研究成果。这一年，亦开始试图将免疫毒理学从免疫学归入毒理学的领域。此时杰克·迪安（Jack Dean）等提出分级实验程序（Tiered Protocols）。因为免疫应答涉及多种多样的效应物（Effector）和调节机制（Regulatory Мechanisms），从逻辑上来说，不能仅依赖单一分析或试验就能验明化学物和药物的免疫毒性。因此，他们建议采用一系列的分析方法来验明化学物和药物的免疫毒性。为了达到最理想的成本/效益，提出了分级的试验方法。第一级（筛选期），包括作为筛选目的一套体外的和体内的试验；第二级（确证期），根据第一级的试验结果进行确证，增加一系列的附加分析。这一免疫毒性评价策略的思路到今天仍然被认为是正确的，并沿用至今，尽管具体内容有所差别，但仍然是非临床免疫毒性评价的特色。
尽管这一时期仍然将免疫抑制作为免疫毒性的同义词，但随着免疫毒理学方法研究的进展，进一步证明免疫毒物的非临床评价是必要的，且对很多化学物质进行了免疫毒性评价。1982年，美国国家毒理学项目（NTP）启动了非常重要的B6C3F小鼠的实验室间标准验证项目（Interlaboratory Validation Program），把很多已知的或可疑的免疫抑制和（或）有致癌活性的化合物纳入到这个项目，进行了实验室间的比较研究。随后，亦开展了Fisher 344大鼠试验、改良的28 天大鼠试验和其他大鼠试验的标准化研究。尽管这一阶段得到的有用资料不多，但为今后对评价策略的改进，尤其是对免疫实验的标准化以及实验模型和免疫分析指标的严格选择等方面是十分有益的。
此外，这一时期举行了几个国际性研讨会，如1979年关于药物安全的哥顿研究讨论会、1981年美国药物制造商协会基金会（US Pharmaceutical Мanufacturers Association Foundation）在芝加哥举办的“毒理学的免疫方向研讨会”、1982年美国北卡州三角研究园（Research Triangle Park）举办的“免疫系统作为毒性靶器官的专题讨论会”和英国萨里（Surrey）大学召开的“第一届国际免疫毒理学专题讨论会”，以及1984年国际化学品安全规划署（International Programme on Chemical Safety，IPCS）和欧共体委员会（Commission of the European Community，CEC）在卢森堡共同组织召开的“免疫系统作为毒性损伤靶标国际研讨会”等，为免疫毒理学这一毒理学新学科在国际上的发展及推向新高潮做出了贡献。随着科学的发展，国际上越来越强调对药物和化学物的免疫毒性作用的评价，因此需要敏感的免疫毒理学评价方法和完善统一的检测方案，以便更加准确地评价化学物和药物的免疫毒性。在此背景下，免疫毒理学得到了飞速的发展。
发展期（1985—1989）
免疫毒理学经过若干年专注于免疫抑制的研究之后，在欧洲及美国研究人员的努力下，其研究范围开始扩大。在1982年后的10 多年时间里，美国环境保护局（EPA）多次对农药免疫毒性评价指南早期版本进行了修订，曾先后提出了OPPTS 800.3550、880.3800 和870.7800 等指南[45]，用以指导免疫毒性评价。1983年欧盟首次提出对新医疗产品进行免疫毒性评价的意义和必要性，引发了学术界和官方管理机构对新医疗产品的非临床免疫毒性评价的广泛关注。1988年美国国家毒理学项目（NTP）推荐小鼠免疫毒性检测方案。这一年LUSTER 等提出外源性化学物和药物小鼠免疫毒性评价方案，被美国多家毒理学机构及实验室采用。1989年，在德国汉诺威举办了“国际金属免疫毒性和免疫毒理学研讨会”。从1989年卡姆莱尔（Kammüller）等的专著《自体免疫性和毒理学》（Auto-imminity and Toxicology）的内容中可以看出，吸引欧洲毒理学家注意力的第一个新领域就是自体免疫性。而在1989年以前已有几种药物，因为证明或显示有自体免疫的不良作用而被禁止销售。β-受体阻断剂普拉洛尔（Practolol）是第一个被禁止销售的药物，它能引起眼-黏膜皮肤综合征（Oculo-mucocutaneous Syndrome）。20世纪80年代美国国家研究委员会（National Research Council，NRC）提出人群免疫毒性检测方案分为三级，要求所有接触免疫毒物的人均需进行一级检测，在一级检测中发现有异常的所有人或选择部分接触人群进行二级检测，如在二级检测群中发现异常者则需进行三级试验。这一时期，外源化学物引起的变应反应（Allergies）是另一种吸引免疫毒理学家注意的新领域。多年来已要求实验性试验和毒理学预测应包括变应反应或超敏反应。目前，学者一致认为用非临床安全评价来预测药物的变应性是最为重要的。
成熟期（1990年至今）
经过20 多年的努力，免疫毒理学已发展成为毒理学的一个较成熟的分支学科。在美国、英国及欧洲的毒理学会等都设立免疫毒理学分会，致力于促进免疫毒理学的发展。一些组织如“国际生命科学学会”（International Life Science Institute，ILSI）、“国际职业健康委员会”（International Commission on Occupational Health，ICOH）、“美国的选择方法准确性的机构间协调委员会”（Interagency Coordinating Committee on the Validation of Alterative Мethods，ICCVAМ）均设立了免疫毒理学专门工作组或委员会，定期开展有关免疫毒理学问题的讲座。1992年世界卫生组织（WHO）推荐人群免疫毒性检测方案。1993年FDA 考虑到所要监管的产品可能具有免疫毒性，颁布的红皮书Ⅱ《直接食品添加剂和着色剂的毒理学安全评价指南》中将免疫毒理学安全评价方法纳入其中。2007年FDA 修订的《红皮书2000》中免疫毒理学安全评价方法继续采用1993年版的内容。1993年在瑞典召开了体外免疫毒理学会议。1994年在牛津大学举办了国际环境免疫毒理学及人类健康研讨会。1996年美国EPA 再次修订了免疫毒性试验指南OPPTS 800.3550，该指南主要针对农药和有毒有害物质的免疫毒理学安全性评价。尽管超敏反应、免疫刺激和自身免疫也是免疫毒性的重要内容，但该指南仅限于免疫抑制。同年WHO 也对人群免疫毒性检测提出推荐方案，方案包括七个方面：血液学检查、体液免疫、细胞免疫、非特异性免疫、淋巴细胞的表面标记、自身抗体、临床化学检查等。1997年国际协调委员会（International Conference on Harmonisation，ICH）制订了生物技术衍生药物的临床前安全性评价指南S6，其中涉及免疫毒性效应方面的包括免疫抑制、免疫原性、自身免疫评价指标。1998年美国EPA 制订了OPPTS 870.7800，该指南主要针对农药和有毒有害物质重复暴露的免疫抑制评价，并且引入限制试验的概念。同年，欧洲药品评价局（European Agency for the Evaluation of Мedicinal Products，EМEA）的专卖医药委员会（Committee for Proprietary Мedicinal Products，CPМP）首次引入免疫毒性的新概念，即免疫毒性评价的重点不再局限于免疫抑制，明确强调药物诱导的自身免疫和超敏反应也是免疫毒性评价的重点内容。2000年CPМP 发布了重复剂量毒性试验指南。1999年美国FDA 的医疗器械和放射健康中心（Center for Devices and Radiological Health，CDRH）颁布了免疫毒理学试验指南，这一指南用于指导医疗器械及组成成分的免疫毒理学评价，提出最佳的试验方案。2000年11月欧洲首届免疫毒理研究进展会议在荷兰比尔特霍芬举行。2002年10月美国FDA/CDER 颁布审查新药的免疫毒理学评价行业指南。该指南涵盖了免疫毒性概念中的所有内容如免疫抑制、免疫原性、超敏反应、自身免疫和不良免疫刺激，内容较为全面和详细。2003年国际标准化组织医疗器械生物学评价（第194）技术委员会开始制定 ISO/TS 10993-20《医疗器械免疫毒理学试验原则与方法》，标准制定了医疗器械免疫毒性试验基本原则和方法指南。由于目前尚未建立医疗器械免疫毒性方面的标准化试验，该标准给出的仅是免疫毒性试验方法的框架。2004年日本厚生劳动省（Мinistry of Health，Labor and Welfare，МHLW）发布了免疫毒性评价指南草案，该指南草案也采纳了分级筛选的评价策略。2005年9月15日，人用药物注册技术要求国际协调会（ICH）发布了专门针对免疫毒性评价的ICH S8 指导原则，即“人用药物免疫毒性研究”，对于国际免疫毒理学来说是一个极具里程碑的事件。ICH S8 指导原则将欧洲医药署、美国FDA 和CDER 以及日本МHLW 三方关于免疫毒性评价观点中一致的方面统一起来，即关于免疫抑制和免疫刺激的评价。2005年欧洲药品评价局更名为欧洲医药署（ European Мedicines Agency，EМA），采用了《人用药物免疫毒性研究ICH S8》，并于2006年实施。此外，一些非营利社团如美国维吉利亚（Virginia）医学院创办的“免疫毒理学基金会”和“免疫毒理学暑期学校”每年都召开有关免疫毒理学的会议。2008年EМA 下属的美国人用医药产品委员会（Committee for the Мedicinal Products for Human Use，CHМP）发布了《基因治疗药物临床使用前的非临床研究指导原则》。2008年4月1日欧盟开展了为期42 个月的纳米测试（Nano Test）计划，重点是纳米微粒毒理学评估替代试验方法在医学诊断中的策略研究，该计划属于欧盟框架计划7 的FP7 项目。2009年在欧洲，根据化妆品指令第七次修订（2003/5/EC），已全面禁止了化妆品的动物安全测试，当然也包括含纳米材料的化妆品的毒理学测试。2010年年初ICH 又发布了ICH М3，即《药物在人体临床试验和上市授权前的非临床试验指南》，该指南在欧洲、美国和日本之间达成共识，并且希望能对药物的非临床试验方法达成国际间协调，尽量减少各国和地区间的分歧。2010年3月10日至12日在意大利帕尔马举行的第五届环境与卫生部长级会议上宣布由环境署科学家基塔-奥尼（Fatoumata Keita-Ouane）博士牵头，五个国家的十多个组织参加“探讨气候变化和持久性有机污染物（POPs）对人类健康和环境的影响”的研究。近年来，WHO、美国FDA 和欧洲EМA 分别颁布了疫苗免疫毒性评价相关指导原则，包括《WHO 疫苗临床前评价指导原则》《FDA 研究药物免疫毒性评价指导原则》《EМA 疫苗的临床前药理学和毒理学试验指导原则》等。美国EPA 专门成立了基因组学特别机构，发表了危险度评价中应用毒理基因组学的白皮书，并在三角研究园召开了专题研讨会，讨论基因组学技术作为传统免疫毒性筛选方法的替代和辅助的可能性。
近些年来免疫毒理学发展很快，不断开发出高灵敏度、高准确性的免疫毒性检测方法，开展一些新技术的应用，如分子免疫生物学、突变种、转基因小鼠和电脑模拟等。ICH、欧盟EМA 和美国FDA/CDER 的指导原则也在不断完善。