OSAHS合并高血压的发病机制

（一）OSAHS合并高血压与ACE基因多态性的关系

现已证实，与OSAHS相关的危险因素包括年龄、体重、内分泌等。除此之外，遗传因素在OSAHS的发病中同样发挥重要作用。当前血管紧张素转换酶（angiotension converting enzyme，ACE）基因普遍被认为是研究各类与心血管相关疾病遗传易感性的主要候选基因，ACE是肾素-血管紧张素-醛固酮系统的一个重要组成部分，它的主要功能是将血管紧张素Ⅰ转换成血管紧张素Ⅱ，并且灭活缓激肽，在机体血压、水、电解质稳态的调节中起重要作用。20世纪90年代初，人类ACE基因结构得以阐明，并发现其16内含子中存在287bp的插入/缺失（I/D）多态性。人类只有I、D两种等位基因，可构成3种基因型，即插入纯合型（Ⅱ）、缺失纯合型（DD）及插入/缺失杂合型（I/D）。ACE基因多态性与多种心血管疾病有关，主要作用于血管水平，D等位基因使ACE水平增加，引起局部血管紧张素Ⅱ活性增加，缓激肽失活。关于ACE基因插入基因（Ⅰ型）与缺失型（D型）的多态性与原发性高血压发病的关系研究的较多和较早，但ACE基因多态性与高血压发病是否有关尚有争议。Zee报告澳大利亚人群中Ⅰ等位基因和高血压相关，而Morise证实ACE基因D型与高血压发病显著相关。国内也有研究认为，ACE基因D型等位基因与高血压发病显著有关。Barley认为，ACE基因多态性和种族起源有关，ACE基因型和血压之间的关联存在种族差异。但叶琼等和周雪艳等的研究结果提示，中国人群中ACE基因D等位基因频率在正常人群与原发性高血压组之间并无半点差别，表明ACE基因多态性与高血压之间没有关联；国外也有研究发现ACE基因D等位基因频率在正常人群与原发性高血压组之间无明显差异，说明原发性高血压发病原因的复杂性。OSAHS与高血压均为常见且危害中老年人健康的疾患，且有一些共同的危险因子如肥胖等。所以OSAHS的遗传易感倾向也引起人们的关注，我们对合并高血压与无高血压及其他心血管疾病的两组OSAHS患者进行ACE基因表现型及多态性的检测，并与血压正常的健康人做对比，结果发现全部OSAHS患者（包括合并高血压者和血压正常者），基因型及等位基因频率与健康对照有明显差异，OSAHS患者Ⅱ基因型及Ⅰ等位基因频率明显增高，其结果有统计学意义。这一结果与肖毅等的观察结果基本相一致。同时还分别比较了合并高血压与血压正常的OSAHS患者的ACE基因多态性，发现OSAHS合并高血压患者的ACE患者DD型、I/D型、Ⅱ型分别为23%、17%、60%，与正常对照63%、10%、27%有明显差异（P＜0.01），等位基因D和I的分布频率分别是32%、68%也与正常对照68%、32%有明显差异，OSAHS合并高血压患者的I/I基因型频率与I等位基因频率明显增高，其差异也有统计学意义。而OSAHS血压正常组ACE基因型DD型、I/D型、Ⅱ型分别为47%、23%、30%，与正常对照无明显差异，等位基因D和I的分布频率与正常对照无明显差异，OSAHS高血压组与血压正常的OSAHS组比较Ⅱ基因型也明显增高，等位基因也有明显差异；OSAHS血压正常者的I/I基因型频率与I等位基因频率虽然有所提高，但其差异无统计学意义。说明I/I基因型频率与I等位基因频率在健康对照、OSAHS血压正常和OSAHS合并高血压呈逐渐增高趋势，认为ACE基因I等位基因和Ⅱ基因型是OSAHS合并高血压发病的重要危险因素，对从遗传学角度认识OSAHS合并高血压与原发性高血压的区别，以及OSAHS高血压的高发病率具有重要意义。肖毅研究了ACE基因与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征之间的关系结果发现，中国汉族OSAHS发病与ACE基因I/D多态性相关联，Ⅱ基因型和I等位基因可能是中国人OSAHS发病的易感基因。张健研究了高血压合并不同程度OSAHS患者的ACE基因I/D多态性，结果高血压合并中重度OSA患者ACE基因I等位基因和Ⅱ基因型频率与正常对照组、高血压组、高血压合并轻度OSA组相比显著增加，具有统计学意义。高血压合并轻度OSA组、高血压和对照组之间无明显差异，然而轻度OSA者I等位基因频率也有增加的趋势。同时还对一个高血压合并中重度OSA的家系进行ACE基因I/D多态频率的观察，家系中I等位基因和I/I基因型也呈高频率出现。因此，认为ACE基因I等位基因和I/I基因型频率增加是高血压合并OSA发生发展过程中的一个重要遗传因素。Barcelo研究发现，OSAHS患者的基因表现血浆ACE活性则明显升高，认为ACE活性的升高可能在OSAHS心血管疾病的发病机理方面起一定作用。ACE是肾素-血管紧张素-醛固酮系统的一个重要组成部分，其主要功能是将血管紧张素Ⅰ转换并且灭活缓激肽。研究还发现，OSAHS合并高血压及OSAHS血压正常患者中血清血管紧张素Ⅱ含量明显增高，与正常对照比较差异有统计学意义，但两组病人之间无明显差异；同时血管紧张素-Ⅱ水平与ACE基因型的关系呈现由基因型Ⅱ、I/D、DD逐渐升高的趋势相一致。说明血管紧张素Ⅱ在OSAHS患者中水平升高，但与高血压的发病，可能并不像在原发性高血压的发病中的作用明显。在原发性高血压病中肾素-血管紧张素系统亢进时，使循环和局部血管紧张素Ⅱ含量增加，血管紧张素Ⅱ刺激前内皮素原基因的转录，促进内皮素-1的释放，它还是内皮细胞生长的强烈刺激剂。血管紧张素Ⅱ与靶细胞上的血管紧张素Ⅱ受体结合，促使钙通道开放，使血管平滑肌收缩，引起高血压发生。同样，OSAHS患者也存在肾素-血管紧张素系统亢进的现象。ACE血浆浓度主要受控于ACE基因，有研究表明血浆ACE浓度D/D基因型最高，D/I基因型次之，I/I基因型最低。D等位基因在ACE基因表达调控中起活化作用，而I等位基因则起抑制作用。但在OSAHS引起的高血压患者ACE基因型中并不是像原发性高血压一样以DD基因型或D等位基因高频率出现明显相关，而正好相反，与ACE基因I等位基因和I/I基因型频率增加相关。虽然ACE基因型不同，但血清血管紧张素-Ⅱ的含量均增高。应用血管紧张素转换酶抑制治疗原发性高血压及OSAHS合并高血压同样取得良好的效果，ACE抑制剂在降血压的同时也改善了患者的睡眠呼吸障碍。说明肾素-血管紧张素系统以及血管紧张素-Ⅱ在OSAHS发病中起一定作用，但在OSAHS高血压的发病中的作用需要进一步研究。

（二）OSAHS合并高血压与细胞黏附分子的关系

尽管OSAHS发生的低氧血症可能是心血管疾病发生的主要原因，但其确切的发病机制目前尚不清楚。OSAHS诱导的低氧血症，通过循环的炎症介质的增加引起心血管的损害是可能的机制之一，这些促炎症介质中包括细胞黏附分子、细胞因子等。细胞与细胞外基质间相互结合，起黏附作用的膜表面糖蛋白，分布在细胞表面或细胞外基质处。血管内皮细胞、白细胞或其他多种细胞表面的黏附分子脱落后，可进入血液成为可溶性细胞黏附分子，它们以配体-受体相对应的形式发挥作用，在胚胎的发育和分化、维持正常组织结构、炎症和免疫应答、凝血和血栓形成、创伤修复、肿瘤的扩散和转移等许多生理病理过程中发挥重要的生物学功能。目前已经发现的细胞黏附分子多达数十种，并呈不断增加之趋势，其化学本质均为糖蛋白。根据信使DNA序列的同源性，将细胞黏附分子分为5个大家族。不同的细胞黏附分子的功能并不相同。细胞间黏附分子-1（ICAM-1）属于免疫反应蛋白超家族成员，它是淋巴细胞功能相关抗原的配体，广泛分布于造血和非造血细胞。外周血的白细胞在静止状态下只表达少量的ICAM-1，而活化的T-细胞、单核细胞以及血管内皮细胞都可见ICAM-1的分布。炎症时，血管内皮细胞的ICAM-1表达达到高峰。某些细胞因子如IL-1、IFN-γ、TNF-α等可刺激血管内皮细胞使ICAM-1的表达迅速上调。ICAM-1为90～115kD的单链跨膜糖蛋白，细胞膜外含有5个Ig样功能区。血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）也属于免疫球蛋白超家族成员，为100kD的单链糖蛋白，主要表达在细胞因子活化的血管内皮细胞表面，细胞膜外含有6个Ig样功能区，是VLA-4的配体，介导淋巴细胞和白细胞与内皮细胞的黏附作用。ICAM-1与VCAM-1的主要功能是参与不同细胞识别与黏附，在免疫炎症有关的细胞黏附中发挥重要作用。L-选择素属于选择素家族，过去称为白细胞黏附分子-1，并认为是淋巴细胞的特异性归巢受体，介导淋巴细胞向外周淋巴结的特定部位定居，与淋巴细胞再循环有密切关系。它广泛分布于白细胞，是在白细胞移出血管外过程中早期与内皮细胞黏附的重要分子。L-选择素在白细胞活化后可迅速从细胞表面脱落，有利于白细胞进入组织。ICAM-1与VCAM-1两种黏附分子膜外段经特异性蛋白酶降解形成可溶性ICAM-1与VCAM-1，通过循环血液可检测其含量。有研究报道，ICAM-1、VCAM-1、L-选择素是白细胞迁移到炎症区域所必需的，它们在一些炎症的发病中起重要作用。也有研究表明，低氧血症可以增强黏附分子在血管内皮细胞和白细胞的表达，Arnould等观察发现低氧血症通过一些黏附分子包括ICAM-1等作为介导物质增加白细胞对血管内皮细胞的黏附性。我们研究发现OSAHS患者无论是否合并高血压，血清中可溶性ICAM-1与VCAM-1含量明显高于正常对照（P＜0.01），而L-选择素水平两组OSAHS患者与正常对照无明显差异（P＞0.05）。El-Solh通过观察冠心病合并中到重度OSA患者血液中ICAM-1、VCAM-1的水平明显升高，L-选择素则无明显差异，认为OSA调节促炎症介质的表达。Ohga研究了OSAHS患者睡前循环血液中可溶性ICAM-1、VCAM-1、L-选择素含量明显高于健康对照，而睡后ICAM-1、L-选择素含量高于对照组，VCAM-1含量与对照组无明显差异，认为OSAHS引起低氧血症激活细胞黏附分子活性是心血管疾病发病的重要危险因子。Chin等观察了经鼻持续性正压通气治疗对OSAHS患者血清可溶性细胞黏附分子的影响，结果CPAP治疗3～4天时E-选择素水平明显下降；1个月后ICAM-1明显下降，6个月时ICAM-1无明显差异，而之后ICAM-1水平进一步下降。认为经鼻CPAP治疗可明显降低OSAHS引起的ICAM-1水平的升高。Ohag等研究OSAHS患者经CPAP治疗前后循环ICAM-1白细胞介素-8（IL-8）的水平，结果治疗前ICAM-1、IL-8的水平明显高于对照组，经CPAP治疗呼吸暂停、低氧血等明显改善的同时，循环ICAM-1、IL-8的水平也明显降低，认为CPAP治疗可以改善OSAHS引起的低氧血症，减少炎性介质的产生，因而对OSAHS进行CPAP治疗可降低OSAHS相关合并症发病的危险。目前对ICAM-1在OSAHS患者血清中明显升高的结果在各研究中都得到认可，并且作为主要的细胞黏附分子ICAM-1是在OSAHS引起的低氧血症刺激下，血管内皮细胞受到一定程度的损伤，所产生的主要炎症介质，其ICAM-1水平的高低与反映OSAHS病情严重程度的指标AHI呈明显的相关。我们研究发现，反映OSAHS病情的主要PSC指标AHI及微觉醒指数与血清ICAM-1水平呈明显的正相关，最低血氧饱和度与ICAM-1水平呈明显的负相关，其他各项指标与细胞黏附分子水平均无明显相关。进一步证实低氧血症及反复微觉醒可引起血管内皮的损伤和功能紊乱，引起ICAM-1水平的升高。有研究表明，低氧血症通过增强ICAM-1、VCAM-1等炎性介质在内皮细胞和白细胞的表达，增加白细胞向内皮细胞黏附。也有研究发现，低氧血症通过激活核转录因子-B来增加ICAM-1的合成和表达。总之，OSAHS引起低氧血症可能通过增强这些细胞黏附分子的活性来刺激心血管系统的炎症，特别是动脉粥样硬化的发生，进一步对心血管疾病的发病起一定作用。ICAM-1与VCAM-1水平的持续升高，反映OSAHS患者由于间歇性低氧血症反复发作使血管内皮细胞的损伤呈持续存在。关于细胞黏附分子在心血管系统疾病方面的研究多数集中在动脉粥样硬化以及相关危险因素如糖尿病、高脂血症等，发现这些病变时血清循环ICAM-1、VCAM-1明显升高。认为血清循环ICAM-1、VCAM-1的水平是动脉粥样硬化的独立预测因子。也有研究发现，老年冠心病患者（包括心肌梗死和心绞痛）血清可溶性L-选择素和ICAM-1水平升高，认为冠心病伴发炎症反应，炎症反应参与缺血性心肌损伤，L-选择素和ICAM-1在此过程中发挥着重要作用。Haught研究发现，在缺血性心脏病患者血清ICAM-1与L-选择素水平明显升高。Kiarash研究发现，在血管紧张素Ⅱ升高引起的高血压大鼠心脏中ICAM-1表达增强。DeSouza等研究发现，高血压患者血清可溶性ICAM-1、VCAM-1水平明显升高，一个可能的机制是，高血压引起的血流动力学的改变以及组织损伤导致血管细胞激活并释放各种细胞因子，如白细胞介素-1、肿瘤坏死因子等，这些因子可以显著上调内皮细胞、平滑肌细胞、白细胞对ICAM-1、VCAM-1的表达，从而引起血清ICAM-1、VCAM-1的升高。沈华研究发现，老年原发性高血压患者血清可溶性ICAM-1和VCAM-1的水平明显升高，提示老年原发性高血压患者存在内皮细胞结构和功能的改变，血清ICAM-1、VCAM-1可作为原发性高血压病发展过程中内皮细胞功能紊乱的一个比较敏感的观察指标。刘成玉研究了高血压病人白细胞流变性与细胞黏附分子表达的关系，发现高血压病人白细胞黏附率、白细胞CD18表达和可溶性ICAM-1浓度均明显增高。白细胞之间及白细胞与血管内皮之间的黏附是动脉粥样硬化样组织损伤的重要原因之一。ICAM-1水平及CD18表达增高，除了诱导动脉收缩造成重要组织缺氧外，还可以介导白细胞之间及白细胞与血管内皮之间的黏附增加，阻塞微血管和导致微循环障碍，同时，黏附于血管内皮细胞的白细胞激活，产生和释放氧自由基、血管活性物质等，加重血管内皮细胞损伤，导致血管腔狭窄和血管收缩，使血压升高和组织微循环血液灌流量减少，引起心、脑、肾等重要脏器功能障碍，加重高血压病情。龚侃则研究了老年高血压病患者白细胞流变性与细胞黏附分子表达的变化，结果发现老年高血压病患者白细胞变形能力下降，白细胞黏附率、白细胞CD18表达、可溶性ICAM-1和VCAM-1浓度均明显高于健康老年人，并且与高血压的发生及病情变化有密切关系。白细胞CD18表达和血清可溶性ICAM-1、VCAM-1浓度增高所引起的白细胞黏附性增高，一方面使白细胞易于黏附于血管内皮细胞，增加微小血管及毛细血管阻力，并造成血管内皮损伤；另一方面使白细胞之间黏附增加，白细胞不易通过毛细血管，造成毛细血管中白细胞堆积和血管阻力升高，而且黏附于内皮细胞的白细胞易被激活，产生细胞毒物质，损伤内皮细胞或改变内皮细胞功能，从而发生血管损伤、粥样斑块形成等并发症。Higgins等研究表明，妊娠高血压综合征患者体内VCAM-1表达调节平衡发生紊乱，血管内皮细胞VCAM-1增加并介导血管内皮细胞功能失调。血清VCAM-1水平的升高表明了妊娠高血压综合征患者体内VCAM-1合成增加，并反映了母体循环的血管内皮细胞存在损伤。罗霞等研究发现，可溶性ICAM-1在妊娠高血压综合征患者血浆中含量升高，表明内皮细胞损伤在妊娠高血压综合征的发病中起重要作用。ICAM-1与VCAM-1在OSAHS患者血清中水平升高，说明OSAHS患者的主要病理生理变化，反复发作间歇性低氧血症、呼吸暂停时胸膜腔内压显著波动，由于睡眠结构的破坏导致的非特异性紧张作用等可引起血管内皮细胞的损伤和功能紊乱，当并发高血压时这种血管内皮细胞的损伤和功能紊乱更加严重，使VCAM-1水平明显升高，并且高于OSAHS血压正常组，ICAM-1也升高，但与OSAHS血压正常组比较差异无统计学意义。这也间接说明OSAHS合并高血压有一个逐渐发展的过程。OSAHS患者血液循环中ICAM-1、VCAM-1水平增加，表明OSA引起的低氧血症可以激活黏附分子，是心血管疾病的重要的危险因子。我们研究发现，在OSAHS病人中伴有高血压与否，L-选择素水平并不升高，El-Solh等研究结果也发现L-选择素与对照组无明显差异。认为OSAHS引起低氧血症进一步激活细胞黏附分子是一个漫长过程，在这个炎症过程中，由于L-选择素固有的表达于中性粒细胞、单核细胞及淋巴细胞表面，通过与配体的结合，介导白细胞在内皮表面滚动，在白细胞与内皮细胞的黏附过程中居始动地位，所以可能在慢性发病过程中其水平并不升高。但Ohga研究发现，OSAHS患者睡前和睡后循环血液中可溶性L-选择素的水平均高于对照组，说明OSAHS患者血液循环中黏附分子表达的复杂性。

（三）OSAHS合并高血压发病与内皮素的关系(https://www.daowen.com)

OSAHS对昼夜血压节律变化的影响与OSAHS的严重程度密切相关，由此推测OSAHS夜间血压增高并继续形成高血压病与呼吸暂停引起的低氧血症所介导的交感神经活性增加有关。呼吸暂停引起的主要后果就是低氧血症、高碳酸血症和pH失代偿。低氧等因素通过刺激中枢和外周化学感受器，兴奋交感神经系统，引起心率增加、心肌收缩力增加、心输出量增加、全身血管阻力增加，导致夜间及醒后血压升高，低氧-化学感受器-交感神经活化链的最终环节可能是激活某些内生血管活性肽，内皮素可能是其中之一，急性作用使血管收缩，慢性作用可使平滑肌肥厚，导致更持久的高血压状态。内皮素为21个氨基酸残基组成的短链多肽，有三种亚型（ET-1、ET-2、ET-3），它们来自不同的基因，具有强烈的收缩血管作用，它引起动脉、静脉血管收缩，其作用强烈而持久，在高血压、心衰和肾脏疾病的发病中起一定作用。ET-1是这个家族中惟一由血管内皮细胞合成和分泌的成员，有研究认为，ET-1在低氧血症等物理或化学刺激下分泌增高，是到目前为止所发现最强的一种内源性血管收缩物质。我们研究发现，OSAHS及OSAHS合并高血压患者血浆内皮素-1的含量明显高于健康对照组（P＜0.01），同时OSAHS合并高血压血浆内皮素-1的含量明显升高（P＜0.05），说明内皮素在OSAHS高血压发病中起一定作用。OSAHS患者（包括合并高血压及血压正常）血清ET-1升高水平与AHI呈明显的正相关（P＜0.01），与年龄及最低血氧饱和度呈明显的负相关（P＜0.05），与其他各项指标无明显相关关系。说明呼吸暂停和低通气发作引起反复低氧血症，可导致血管内皮细胞损伤和功能紊乱，使内皮细胞分泌过多的ET-1。慈书平等研究睡眠呼吸暂停对血压昼夜节律和内皮素的影响，发现不管有无高血压的OSAHS患者，多数血压昼夜节律消失，血浆ET-1水平也明显高于单纯高血压与正常对照，认为OSAHS患者因夜间周期性缺氧和神经内分泌异常，激活内皮素等升压物质，使血压升高，并加重对靶器官的损害。OSAHS患者由于低氧血症、肺动脉高压、微循环改变等因素使内皮细胞受损，内皮素释放增多，血压升高。内皮素增高与动态血压呈显著正相关。也有人对OSAHS患者的血管活性肠肽、一氧化氮（NO）及内皮素进行研究，发现NO含量在清晨较睡前清醒时未见明显减少，表明OSAHS患者可能存在血管内皮功能失常；且OSAHS患者在清晨血中NO及ET含量与夜间低氧血症及低氧血症持续时间存在一定的相关性，与AHI无相关，表明OSAHS患者在清晨血中NO及ET含量变化与夜间低氧有关，其机制大概与OSAHS患者夜间低氧导致血管内皮功能受损有关。血管活性物质可能参与OSAHS患者血压的调节，但在呼吸暂停后血管活性物质在血压增高机制上可能不起主要作用；OSAHS患者经过夜间反复呼吸暂停，在清晨NO含量减少，表明NO含量改变是一个急性过程，且与夜间低氧有关，其发生机制及确切作用尚不清楚；ET含量在清醒及各睡眠期未见明显变化，NO及ET含量与清醒及睡眠各期血压亦未发现明显相关性。Saarelainen等应用放射免疫法检测了血压正常和合并高血压的OSA患者的血浆ET-1水平，结果不管是血压正常还是合并高血压的OSA患者的血浆ET-1水平均明显升高，部分患者经3个月CPAP治疗，ET-1水平未见下降。Phillips等则对严重的OSA患者动态观察了整夜血压与ET-1的变化以及经CPAP治疗后的变化，结果发现平均动脉血压与ET-1含量在未经治疗的呼吸暂停发作4小时后明显升高，在经过CPAP治疗5小时后平均动脉血压与ET-1含量又下降到睡前的水平，ET-1的变化与平均动脉血压的变化以及血氧饱和度的变化具有明显相关性，在对照组相似时间观察的血压的变化与在OSAHS患者血压的变化完全相反，而ET-1水平保持不变，认为间歇性低氧血症可直接刺激ET-1的产生。内皮素作为强烈的血管收缩因子与有丝分裂原作用增加OSAHS患者发生高血压及其他心血管疾病的危险性。Kanagy等通过动物实验研究了内皮素在间歇性缺氧诱导的高血压发病中的作用，结果造成间歇性低氧及高碳酸血症的大白鼠在第11天平均动脉压明显升高，而ET-1水平升高，过多的ET-1可能在高血压的发病中起一定作用。同时在实验时设立一组给予间断的噪音以中断实验动物睡眠，结果这一组动物未出现高血压，也没有发现ET-1的升高，进一步证实是间断性低氧血症而不是睡眠紊乱引起高血压。引起循环ET-1水平升高的机制可能是间断性低氧血症增加血管的压力，进一步使血管内皮细胞分泌增多。曾有研究观察培养的内皮细胞在低氧环境下产生的ET-1明显增多。Fletcher等研究得到类似的动物实验结果。但也有研究没有得到一致的结果，如实验动物间断性低氧血症70天仍未发现平均动脉压升高。所以实验时给予的条件及实验的血氧饱和度可能影响间断性低氧血症诱导高血压。内皮素具有强烈的收缩血管作用，它引起动脉、静脉血管收缩，其作用强烈而持久，较血管紧张素Ⅱ强10倍，对肾动脉和肺动脉最敏感，并可使心肌收缩以及刺激血管活性物质释放，从而导致血流减慢并增加血管阻力，在全身性高血压的发生及发展过程中起一定作用。ET-1的释放还可以增加交感神经的血管收缩作用，ET-1可以刺激交感神经系统活动共同引起高血压的发生。Palma等通过动物实验睡眠剥夺可以增加血浆内皮素水平。睡眠剥夺可以增加去甲肾上腺素及儿茶酚胺进一步引起ET-1的增高，进而发生动脉性高血压。在原发性高血压的研究中也发现ET-1水平升高，认为ET-1引起血压升高的机制可能为：①ET导致细胞钙离子通道开放使细胞外Ca2+内流，直接作用于平滑肌细胞，使血管收缩，并增加心肌收缩力；②ET对肾小球入球及出球小动脉均有明显的收缩作用；③ET具有辅助有丝分裂因子功能，促进平滑肌细胞、心肌细胞等细胞增殖，促进动脉粥样硬化的心肌肥厚；④ET与肾上腺球状带细胞结合可刺激醛固酮分泌增多，ET与肾上腺髓质嗜铬细胞结合可促进儿茶酚胺分泌增加，同时还促进血管紧张素Ⅰ转换成血管紧张素Ⅱ，并增强血管紧张素Ⅱ引起醛固酮分泌。由此可见ET参与了高血压病的病理过程，反过来，高血压病又导致ET分泌增加，两者互为因果，形成恶性循环。OSAHS合并的高血压可能是由于ET-1增高引起的另外一种类型的心血管疾病，通过抗内皮素受体抗原可能是治疗的一种选择。但也有研究发现OSAHS病人血浆ET-1水平并不升高，血浆ET-1浓度在OSAHS病人睡眠中及应用CPAP治疗后也无明显变化，认为ET-1可能在OSAHS发病的病理生理中不起重要作用。有关内皮素在OSAHS及其合并高血压的发病中作用机制尚需要进一步研究。不过目前大多数研究认为，OSAHS反复发生的呼吸暂停低通气发作引起的低氧血症，以及睡眠结构紊乱、频繁的微觉醒等均可引起血管内皮细胞产生过多的内皮素-1，进一步诱发高血压；同时高血压又能加重血管内皮细胞的损伤，产生过多的ET-1，形成恶性循环。

（四）OSAHS合并高血压与微觉醒

OSAHS患者睡眠时有明显增多的微觉醒，而且微觉醒伴有较多的腿动、呼吸紊乱、鼾声及减血氧事件。血压的调节受多种因素影响，包括年龄和体重，同时也与夜间睡眠时呼吸紊乱程度有关。我们研究发现，OSAHS合并高血压组与OSAHS血压正常组比单纯鼾症患者有明显增多的微觉醒，如总的微觉醒指数、伴呼吸紊乱的微觉醒指数、伴腿动的微觉醒指数明显增多；同时OSAHS合并高血压患者的伴呼吸紊乱的微觉醒指数也明显高于OSAHS血压正常组的微觉醒指数。这些都说明OSAHS患者的睡眠是一种极不稳定的睡眠，患者频繁觉醒，睡眠进程不断被打乱。伴有呼吸紊乱的微觉醒在OSAHS高血压的发病中的作用可能更明显。有研究显示，夜间频繁呼吸暂停引起低氧血症和高碳酸血症，刺激周围和中枢化学感受器，压力反射增加，并使压力感受器阈值重新上调发展为高血压。Yoon等观察了OSAHS患者睡眠中血压的反应，并比较唤醒程度、最低血氧饱和度、呼吸紊乱持续时间对夜间血压的影响，认为反复唤醒引起的交感神经活性增高是引起呼吸暂停后血压升高的主要原因，而不是低氧血症引起血压升高。李莉等对原发性高血压患者非勺型血压与睡眠呼吸暂停综合征进行研究，认为SAS患者无论有无高血压，其血压失去正常昼夜节律，呈非勺型。SAS患者微觉醒次数增多，形成片段睡眠是非勺型血压原因之一，单纯药物治疗不能改善这些患者增高的血压。肖丹等对13例OSAHS患者行桡动脉穿刺留置导管监测血压变化，发现其中6例白天有高血压，发生率为46%（6/13）。7例白天无高血压的患者在夜间呼吸暂停时有6例出现一过性高血压，发生率为86%（6/7）。描记血压的同时发现呼吸暂停末即通气恢复时出现血压高峰值。对此有两种可能解释：一种认为呼吸暂停可引起系列血流动力学变化，包括：①胸膜腔内压大范围波动；②血氧降低，二氧化碳增加，外周化学感受器受刺激；③迷走神经兴奋性增高及低氧血症刺激压力感受器，使心率减慢；④心输出量下降；⑤胸内负压增高，跨膜压增高，使心脏后负荷增高；⑥交感神经对血管平滑肌或肾上腺髓质的作用，引起某些血管床收缩。随着正常呼吸出现，右室前负荷、左室后负荷及心率恢复，大量血流满足收缩的外周血管床，引起呼吸暂停后血压增高。另一种解释则认为是由低氧血症、高碳酸血症、唤醒反应以及交感神经活动等多种因素共同作用所引起的。Richert认为，OSA影响高血压的发病可能有以下3个方面：第一，OSA用力呼吸时形成的巨大的胸腔内负压；第二，间断性低氧血症；第三，睡眠中的觉醒。强调了睡眠中不断的唤醒对高血压发病的重要性。