女性激素在OSAHS中的作用

从流行病学调查知道，女性OSAHS患病率低于男性；根据PSG监测结果，女性患者的病情较男性为轻，且呼吸暂停多发生于REM期，可见OSAHS有性别差异。而性别上的差异有许多方面，是哪一方面在起作用或起主要作用呢？又根据流行病学资料显示，绝经期女性患病率高于生育期女性，而孕激素有一定的呼吸中枢刺激作用，提示女性激素可能有一定的保护作用。大量报道显示，OSAHS在绝经后女性人群中发病率明显上升。Dancey等发现绝经后女性与绝经前女性OSAHS的患病率之比是2∶1。Bixler等对1000名女性和741名男性调查发现，绝经前女性OSAHS的患病率为0.6%；绝经后未用激素替代治疗（hormone repiacement therapy，HRT）的女性患病率是2.7%，近乎等于男性OSAHS的患病率；绝经后用HRT的女性患病率是0.5%。Netzer等通过对年龄24～72岁的53名女性调查发现，OSAHS患者体内孕激素水平较对照组低。Young等通过较正年龄、体重及其他一些混杂因素的影响后发现，女性围绝经期间OSAHS患病率增加，AHI上升，二者有正相关性。比较发现，绝经后女性AHI≥5的睡眠呼吸紊乱患病率较绝经前增加2.6倍，AHI≥15的呼吸睡眠紊乱患病率较绝经前增加3.5倍，绝经前期即孕龄期女性则没有这种现象，指出绝经和女性呼吸睡眠紊乱的患病率有非常重要的相关性。Ip等通过对30～60岁，106名女性调查发现，30～39岁、40～49岁、50～60岁不同年龄组OSAHS患病率分别是0.5%、2.2%、6.1%，50～60岁年龄段的发病率是30～39岁年龄段的12倍。上述报道均提示，女性激素的减少在女性OSAHS的发病中作为一种可能机制起到了直接或间接的作用，育龄期女性体内高水平的性激素在OSAHS的发病中具有一定的保护作用，绝经后女性OSAHS患病率上升与体内性激素的减少乃至缺乏有重要的相关性。阻塞性睡眠呼吸暂停是以睡眠引起的咽腔反复塌陷为特征，对此大多数学者认为，上气道的解剖结构异常和上气道扩张肌共同作用决定上气道的开放与否，无论在清醒还是在睡眠中，咽部肌肉的活动水平是相当重要的。Coiiop提出一种可能存在的机制，他认为性激素在睡眠期间影响呼吸，指出女性激素在睡眠期间对上气道扩张肌（如颏舌肌——上气道主要扩张肌）的活性达到高峰，此期孕激素水平最高，在月经周期的卵泡期颏舌肌活性有所下降，此期孕激素水平下降，绝经后女性颏舌肌活性最低，此期血清孕激素水平也最低；他们同时报道了HRT能显著增加上气道扩张肌的活性。多导睡眠图监测发现，在月经周期的黄体期颏舌肌肌电图活动频率增加，其频率在14～15Hz之间，并伴有中心温度的升高，推测是血清孕激素浓度升高所致。早在1978年Remmers报道服用孕激素后，在阻塞性睡眠呼吸暂停的开始及期间可见上呼吸道肌肉的呼吸动作发生改变；推测孕激素起到了刺激物的作用，增加了上呼吸道肌肉的呼吸驱动以及膈肌和肋间肌的呼吸幅度。Strohl等推测孕激素刺激呼吸可能通过以下三种方式影响阻塞性睡眠呼吸暂停：①如果所有的呼吸肌都同等程度兴奋，则孕激素对阻塞性睡眠呼吸暂停无效；②如果只增加了膈肌和肋间肌的活动性，则上气道负压增大，阻塞症状加重；③孕激素可能有选择性的偏向于作用一些上气道的肌肉如颏舌肌，增加其呼吸周期的频率。他们用孕激素治疗4例OSAHS患者后发现，治疗期间阻塞性睡眠呼吸暂停症状有所改善，虽然孕激素具体作用的机制不详，但这一结果支持这样一种推测：上气道塌陷绝大部分是由于上气道扩张肌活动度减少。有文献报道，育龄期女性可能抵抗乙醇摄入所致的睡眠呼吸暂停紊乱，这可能是育龄期女性体内孕激素对上气道开放的保护作用。另有报道，乙醇能选择性降低女性月经周期中卵泡期颏舌肌的扩张性，但却不影响黄体期，推测可能是黄体期血清高浓度的孕激素抵消了乙醇对颏舌肌的抑制。因此可推测孕激素可以加强颏舌肌的活动性，保护上气道免受塌陷，在一定程度上能降低育龄期女性OSAHS的发病率。孕激素除改善上气道功能之外，还可作用于呼吸中枢及外周化学感受器刺激通气。有研究发现，女性睡眠呼吸暂停主要发生在REM睡眠期，并发现OSAHS患者男女之间的差异是，女性AHI低于男性，男女之间的这种差异主要发生在NREM睡眠期，REM期男女之间AHI差异不大。据此推测，保护女性上呼吸道免受塌陷的作用在由NREM期进入REM期时消失。另有研究发现，清醒状态下女性颏舌肌活性大于男性，并且这种差异可维持到睡眠的NREM期，保护女性气道免受阻塞。Trinder等证实在NREM期男性气道阻力和可塌陷性均比女性高，因此推测NREM期女性上气道相对于男性而言，有防止上气道塌陷的作用，当向REM期转变时，这种保护机制消失。有研究证实，雌激素只影响REM期，不影响NREM期，但对人和其他动物的影响效果却相反，在人类，雌激素可增加REM睡眠时间并减少进入REM的潜伏期；雌激素对动物REM期睡眠的影响则相反。Ftiess等研究证实，孕激素可使NREM睡眠时间增加，NREM睡眠期间0.4～4.3Hz的慢频率波减少，大于15Hz的高频率波增加。David等通过对绝经后女性OSAHS患者实行雌激素单独治疗和雌+孕激素联合治疗发现，二者疗法都可降低OSAHS患者的AHI，血氧上升，憋醒次数减少。雌激素增加REM睡眠时间与降低AHI，这两者的关系是非常有趣的，因为阻塞性睡眠呼吸暂停低通气容易发生在REM期，这一发现和性激素替代治疗是对睡眠呼吸暂停的直接作用而并非是通过改变了睡眠结构而改善AHI相一致。雌激素可能增加大脑呼吸中枢的孕激素受体数量，使个体对孕激素的敏感性增加不影响呼吸。另一种可能是雌激素也可单独作用于呼吸中枢，增加敏感性降低AHI。但是David没有研究单用孕激素治疗的效果。睡眠呼吸暂停和性激素的影响是双向的，不仅性激素影响睡眠呼吸紊乱的发生，而且睡眠呼吸紊乱也影响性激素的分泌及月经周期。来自斯坦福大学临床睡眠中心的报告指出，伴有睡眠呼吸紊乱的绝经前女性45%主诉有闭经或痛经症状，经CPAP治疗后上述症状消失。

Dancey等根据临床资料比较生育期与绝经期女性患者的睡眠呼吸暂停情况，也证实了相同的观点，两者的患病率分别为21%和47%，且绝经期女性患者平均AHI值显著增高。但也有不同的意见，认为女性激素没有作用或肥胖等结构因素较性激素的作用更大。这两种观点截然相反，为此进一步应用激素替代治疗法治疗OSAHS，以明确女性激素在OSAHS中的作用。然而，激素替代疗法的研究结果也很不一致。1979年前就有学者在肥胖男性患者中应用孕激素20mg，每日3次，治疗2～4周，治疗前后呼吸暂停的次数和平均持续时间没有明显差异。若给予男性患者孕激素60mg，每日1次，持续1周，可提高清醒状态下的每分钟通气量，而没有改善睡眠呼吸质量。在Cistulli等研究中，小剂量、短期激素替代治疗（单独孕激素或孕激素、雌激素联合应用）绝经期女性患者，没有减轻OSAHS的严重程度，然而可减少发生在REM期的AHI值，提示长期激素治疗或提高用药量可能有一定的作用。而雌二醇2mg和安宫黄体酮5mg，每日1次，连续1月，1个月后患者症状及PSG监测指标均明显改善。Pickett等也肯定了女性激素的作用，在其研究中用孕激素20mg，每日3次和雌激素1.25mg，每日2次，联合治疗1周后，每个研究对象均可观察到AHI值减少，低通气延续的时间也缩短。Keefe等单独应用雌二醇治疗更年期女性患者1个月，所有患者RDI值均下降25%；雌二醇、孕激素联合应用，则下降50%。如何认识这些研究结果呢？诚然，这些研究中所用药物的剂量、用药时间、疗程及诊断手段和标准存在不同，但还有重要一点，这些研究均是以临床病人为研究和干预对象。而我们已经从既往女性OSAHS的流行病学调查知道，从临床资料而来的女性患者样本不能代表社会人群基础上的女性患者。因此，临床上各自所选取的研究对象不可避免地存在偏差，研究结果也自然不同。Bixler等首次从社会人群基础上评价绝经期女性应用激素替代治疗和睡眠呼吸紊乱（sleep-disordered breathing，SDB）的关系，肯定了女性激素的保护作用。(https://www.daowen.com)

综上所述，关于女性OSAHS的研究存在许多有待阐明的问题，而OSAHS的研究总体上也多停留于描述性阶段，缺乏定量性研究，发现的一些相关因素之外是否还存在更重要的混杂因素，这些都值得商榷。试图以女性OSAHS患病率低于男性OSAHS患病率为突破点进行相关性研究，可能有助于阐明OSAHS发病机制。而究竟是什么因素在起作用？女性激素是否有作用？都需要更确凿的证据。若女性激素有保护作用，其作用是否是主导作用，和其他致病因素间的关系是什么？例如，研究发现雄性激素与睡眠呼吸暂停病人上气道塌陷有关，那么雌激素和雄激素的关系是什么？两者是否通过相同作用机制而影响OSAHS发生？这一机制是怎么发挥作用的？再有，患有多囊性卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，POS）的患者发生OSAHS的可能性明显升高，而POS的特征之一是胰岛素拮抗，故有人认为睡眠呼吸暂停可能是胰岛素抵抗起基本作用的内分泌或代谢性疾病；另一方面，POS患者的雄激素水平也增高。那么雄激素水平增高、绝经期女性激素水平下降和内分泌或代谢性疾病的关系又是什么呢？这些是我们要思考研究的。另外应用激素替代治疗引起乳腺癌等妇科疾病的可能性也是必须考虑的。期望多学科的联合参与、多角度的研究能够相互借鉴、相互补充、相互促进，共同揭示OSAHS的发生、发展规律。