肢端肥大症与OSAHS
肢端肥大症最早由Marie在1886年首先描述。之后Roxburgh及Colin在1896年报道这类患者有白天嗜睡症状。同年Chappel及Booth发现了睡眠呼吸暂停与肢端肥大症之间的联系。
（一）发病率
尽管业已发现睡眠呼吸暂停与肢端肥大症之间存在一定联系，但关于肢端肥大症患者睡眠呼吸紊乱的发病率、性质及严重程度尚无精确报道。这主要与肢端肥大症病例数较少、患者病情的严重程度标准不明，以及睡眠呼吸监测的普及程度有限等因素有关。Hart等1985年报道，21例肢端肥大症患者中仅有4例表现有睡眠呼吸暂停。但该研究中仅采用2小时夜间筛选检查而未监测睡眠状况。Pekkarinen等报道11例肢端肥大症患者中发现5例患者有睡眠呼吸暂停。该研究采用的是白天2小时睡眠呼吸监测。Perks等应用多导睡眠图监测研究了11例肢端肥大症患者，发现有3例患睡眠呼吸暂停。Mezon等报道在10例治疗后的肢端肥大症患者中发现2例有睡眠呼吸暂停（但仅此2例患者接受了睡眠呼吸监测）。显然，上述几项报道均为一些初步观察。
Criunstein等发现在63例肢端肥大症患者中，59例为重症打鼾者，50例患者睡眠呼吸暂停指数大于5。肢端肥大症的发病率为每百万人38～60例。上述学者的研究中心覆盖人口约为500万。据此他们推测肢端肥大症患者总人数在200～300之间，即上述研究中肢端肥大症患者例数约为患者总人数的20%，睡眠呼吸暂停的发症率远高于普通人群中的发症率。肢端肥大症患者发生睡眠呼吸暂停者年龄偏大，多为50岁以上者。与普通人群不同的是，在肢端肥大症患者中肥胖并非发生睡眠呼吸暂停的危险因素。然而值得指出的是，肢端肥大症患者的身高体重指数增大主要为体内肌肉成分增加所致，而非脂肪组织堆积。
（二）肢端肥大症患者睡眠呼吸暂停的发病机制
1896年Chappel和Booth首次报道肢端肥大症患者因软组织肿胀而出现上气道阻塞。早期的研究认为，肢端肥大症患者舌肥大使下咽部气道狭窄，从而导致阻塞性睡眠呼吸暂停。但Cadieux通过在睡眠呼吸暂停期对患者进行内窥镜检查，未发现患者有舌后坠现象。提示在肢端肥大症患者舌肥大可能并非导致上气道阻塞的主要原因。该研究还发现，患者咽部气道向喉前庭方向陷闭，应用跨过舌部的人工鼻咽通道治疗未能防止这些患者睡眠呼吸暂停发生。
文献报道，肢端肥大症患者出现的睡眠呼吸暂停多为阻塞性。但Grunstein报道了17例主要表现为中枢性睡眠呼吸暂停的肢端肥大症患者（占肢端肥大症合并睡眠呼吸暂停总例数的34%）。该研究中心应用整夜多导睡眠图进行睡眠呼吸暂停诊断，应用体积描记仪及体表膈肌肌电图检查进行中枢性及阻塞性睡眠呼吸暂停鉴别诊断。上述技术的采用可能为中枢性睡眠呼吸暂停检出率较高的原因。而其他小样本研究仅监测白天小睡时的睡眠呼吸状况。Parks等应用整夜多导睡眠图检查发现，在检出的3例睡眠呼吸暂停患者中2例为中枢性。
肢端肥大症患者中中枢性睡眠呼吸暂停的高发症率提示，这些患者的呼吸中枢可能受累。业已发现，肢端肥大症合并中枢性睡眠呼吸暂停患者清醒状态下动脉血二氧化碳水平显著低于OSAHS患者。导致中枢性睡眠呼吸暂停的因素很多，肢端肥大症患者发生中枢性睡眠呼吸暂停的确切原因尚不清楚。
文献表明，在与呼吸调控有关的延髓区有生长抑制激素免疫活性神经细胞及其末梢存在。Kalia等发现，给大鼠脑池内注入生长抑制激素可迅速抑制呼吸，导致呼吸暂停。生长抑制激素对生长素的分泌起主要调节作用。可能在部分患者，肢端肥大症及睡眠呼吸暂停具有共同的病理生理过程，即中枢神经系统内生长抑制激素通路异常导致生长素过度分泌及呼吸调控的去抑制，从而出现睡眠呼吸暂停。另一种可能的机制为，过度分泌的生长素或IGF-1通过直接作用或通过改变代谢率而影响呼吸中枢，导致呼吸暂停。在生长素分泌过度与中枢性睡眠呼吸暂停发病率之间存在显著的相关关系，这一点亦支持上述假设。Grinstein等曾报道1例肢端肥大症患者发生左心衰伴有中枢性睡眠呼吸暂停出现严重呼吸困难，经用生长抑制激素治疗后呼吸困难症状明显改善，中枢性睡眠呼吸暂停亦显著减轻，但左心功能无明显变化。
由上述几项研究结果可见，尽管肢端肥大症患者发生中枢性睡眠呼吸暂停的机制尚不清楚，但显然睡眠呼吸暂停与肢端肥大症的联系并非仅限于舌肥大软组织肿胀导致上气道狭窄。
（三）肢端肥大症疾病活动度与睡眠呼吸暂停(https://www.daowen.com)
循环中IGF-1及生长素水平增高表明生长素生成增多，因而提示疾病处于活动状态。肢端肥大症真正的治愈应包括生理性24小时生长素分泌、正常IGF-1水平及生长素分泌对葡萄糖刺激反应正常。然而文献中判断治愈的标准往往不充分。
文献中关于睡眠呼吸暂停与肢端肥大症化学指标活动性之间的关系的探讨许多未进行完整的PSG监测而存在一定的局限性。一些研究发现在两者之间存在正相关关系。但大多数研究表明，在施行垂体手术治疗后，肢端肥大症患者的睡眠呼吸暂停仍继续存在。Grunstein等对23例肢端肥大症患者（其中16例合并睡眠呼吸暂停：2例为中枢性，另14例为阻塞性）的24小时生长素分泌情况作了详细观察，结果表明，合并与不合并睡眠呼吸暂停的两组患者在平均生长素水平、生长素分泌峰频率及IGF-1水平之间无显著差异。睡眠呼吸暂停严重程度与IGF-1水平之间无显著相关关系。另外，在5例IGF-1及生长素水平正常者中有4例合并睡眠呼吸暂停严重程度不平行的原因可能有以下几方面：①睡眠呼吸暂停为一种常见疾病，故肢端肥大症患者可能同时还具有其他导致睡眠呼吸暂停的危险因素。也就是说，两种疾病可能偶然并存于同一患者。②肢端肥大症患者在生长素水平恢复正常之后，还需要很长时间才能完全消除该病对机体的影响。③亦可能该病对上气道或呼吸调节的影响为不可逆的。
（四）生长抑素在肢端肥大症合并睡眠呼吸暂停中的治疗作用
生长抑素为生长素的主要抑制剂，但因其血清半衰期短，故对肢端肥大症并无治疗作用。近年来开发的长效生长抑素类似物SMS201-995或称octreotide可抑制生长素分泌，已证实在肢端肥大症的治疗中具有重要价值。Chanson等1986年报道1例肢端肥大症合并睡眠呼吸暂停的患者在接受该药治疗后呼吸暂停指数减少50%。但亦有学者认为该制剂可能通过抑制呼吸而加重睡眠呼吸暂停。
Grunstein等对10例活动期肢端肥大症合并睡眠呼吸暂停的患者（其中4例为中枢性，6例为阻塞性）进行了6个月的octreotide治疗。他们采用二氧化碳通气反应曲线来评价呼吸调控状况。经2～6个月治疗后，所有患者的睡眠呼吸暂停均有改善。其中中枢性睡眠呼吸暂停患者改善更为明显：睡眠期呼吸暂停次数减少，最低血氧饱和度值增高，二氧化碳通气反应性增高。上述研究还发现，与OSAHS患者相比，中枢性睡眠呼吸暂停患者的二氧化碳通气反应性较差，平均生长素水平较高。其中2例二氧化碳反应性最差的患者在治疗开始时一度出现中等程度的呼吸紊乱恶化。因此，尽管从理论上看应用生长抑制激素治疗睡眠呼吸系紊乱有一定危险性，但实际应用中却并未发现副作用。Otreotide可能通过减轻上气道软组织肿胀来改善OSAHS；中枢性睡眠呼吸暂停的治疗原理可能与这些患者生长素释放不足而使呼吸调控中枢活动亢进有关。
（五）肢端肥大症合并睡眠呼吸暂停患者的预后
肢端肥大症及睡眠呼吸暂停对人体健康的危害均早为人们所熟知。两者发生高血压的危险性均增高。在肢端肥大症患者中出现高血压的机制之一可能为生长素分泌过度导致水钠潴留。部分患者在垂体瘤手术治疗以后高血压可得以控制。
Grunstein等有研究发现，在肢端肥大症患者的高血压与睡眠呼吸暂停之间存在明显的联系：肢端肥大症合并睡眠呼吸暂停患者50%以上同时有高血压，而不合并睡眠呼吸暂停的患者均无高血压。他们认为，肢端肥大症患者睡眠呼吸暂停可能为导致高血压的另一危险因素。与不合并高血压的患者相比，合并高血压患者的睡眠呼吸暂停指数较高，睡眠期低氧血症程度亦较重。两组患者在24小时平均生长素水平、IGF-1水平及肥胖程度之间均无显著差异。多元逐步回归分析结果表明，呼吸紊乱指数和年龄为出现高血压的独立预测指标。
早在20世纪70年代，Wright等通过回顾性分析发现肢端肥大症的死亡原因主要包括心血管和呼吸功能紊乱。因患者肺功能通常在正常范围，有学者认为这些患者死于呼吸系统疾病难以解释。在了解了肢端肥大症与睡眠呼吸暂停之间的联系后，现在不难推测上述事实可能与合并睡眠呼吸暂停的患者死亡率增高有关。另有资料表明，肢端肥大症合并睡眠呼吸暂停的患者因上气道功能紊乱而易出现麻醉意外。
肢端肥大症合并睡眠呼吸暂停，而后者可能与这些患者高血压的发病有一定关系。肢端肥大症患者并发的睡眠呼吸暂停可能为中枢性或阻塞性，其中，中枢性睡眠呼吸暂停的发病可能与生长素分泌过度有关。在治愈的肢端肥大症患者中仍可见睡眠呼吸暂停，这些患者，睡眠呼吸暂停的程度似与肢端肥大症的疾病活动程度无明确关系。总之，大量资料显示，睡眠呼吸暂停为肢端肥大症疾病谱中的重要成分之一。对所有睡眠呼吸暂停患者都应检查有无并存的肢端肥大症；反之亦然，临床上见到肢端肥大症应考虑合并睡眠呼吸暂停的可能。