老年OSAHS对多系统疾病的影响

三、老年OSAHS对多系统疾病的影响

患OSAHS时,由于反复发作的低血氧、高碳酸血症可致神经功能失调,儿茶酚胺、内皮素及肾素-血管紧张素系统失调,内分泌功能紊乱及血流动力学改变,造成全身多器官多系统损害,严重影响人体健康。其危害主要表现在以下几个方面。

(一)对心血管疾病的影响

OSAHS是心血管系统疾病的独立危险因素,引起高血压、高凝状态、休克、心律失常、心力衰竭、心肌梗死等,并可增加心血管系统疾病的发病率与死亡率。OSAHS患者有30%~50%并发冠心病。老年OSAHS患者并发心血管系统疾病的风险是正常人的2~3倍。OSAHS患者夜间每一次睡眠事件都会导致一过性血压升高、交感神经兴奋、动脉硬化、引起血管内皮损伤,已有研究证实OSAHS可增加动脉硬化与动脉内皮损伤的风险。一项睡眠研究发现患心血管疾病的OSAHS患者AHI比正常人多5次/h,而另一项研究显示,AHI大于20次/h的OSAHS患者发生心肌梗死、心绞痛、冠脉事件的风险更大。有关心血管疾病确切的发病机制还不清楚,但有证据显示OSAHS患者夜间睡眠紊乱可导致心脏收缩压升高,血浆纤维蛋白及C反应蛋白水平升高,而这些因素均可促进冠脉栓塞的发生。OSAHS患者机体内的氧化应激损伤、炎症反应、内分泌功能紊乱及内皮功能受损在心血管疾病的发生中也起到了重要作用。另外有研究发现,约60%的心电图上有心肌缺血的患者及约81%心电图上有病理性Q波的患者患有OSAHS。Mooe等研究发现,约30%的ST段降低的患者患有OSAHS。OSAHS可引起多种类型的心律失常,包括窦性停搏、窦房传导阻滞、房室传导阻滞等。研究发现,中重度OSAHS患者夜间睡眠中可出现心动过缓甚至心跳停止时间可长达13s,这与患者的BMI、AHI及夜间最低血氧饱和度密切相关,而这些心律失常事件多发生于夜间,可能由于夜间睡眠呼吸暂停引起迷走神经兴奋性升高,从而导致心动过缓的发生。OSAHS引起高血压的原因包括以下几个方面:①夜间反复低氧可刺激机体化学感受器,引起机体阈值发生改变,导致高血压;②OSAHS患者夜间发生的睡眠呼吸暂停与微觉醒可导致交感神经兴奋性增加,循环系统内儿茶酚胺增多,血压升高;③OSAHS引起夜间血压波动可导致血管重塑,对血管收缩剂的敏感性增加,导致高血压。

(二)对脑血管疾病的影响

近年来国内外研究显示,老年人OSAHS与脑血管疾病密切相关。已有研究表明,OSAHS是脑卒中的独立危险因素,OSAHS患者显著增加脑卒中的发病率。OSAHS引起脑卒中主要是在呼吸不足和阻塞性呼吸暂停发作时,脑组织中的还原型血红蛋白浓度明显增高,而氧合血红蛋白浓度明显降低,进而导致脑组织缺血缺氧,导致脑损伤发生。OSAHS患者夜间睡眠过程中反复出现的呼吸暂停及低通气,造成血氧饱和度降低、血二氧化碳浓度升高,显著的胸腔内压波动和反复的微觉醒,导致大脑血流灌注量急剧减少,凝血物质活性增加,血管内皮损伤,血管硬化,进一步导致脑卒中发生。另一方面,脑卒中的发生又会加重OSAHS的病情,两者互为因果,相互促进。因此,OSAHS既是脑卒中发生的危险因素,又是脑卒中发生的结果。脑卒中引起OSAHS可能与以下因素有关:①急性脑卒中易出现呼吸结构紊乱,如潮湿呼吸;②脑卒中后孤束核损伤引起膈肌功能障碍;③支配喉咽肌群的延髓腹侧神经元群未侧区域损伤;④脑卒中后包括三叉神经尾端和颈髓头端的脑干损伤均会导致自主呼吸功能障碍。

(三)对呼吸系统疾病的影响

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstrutive pulmonary disease,COPD)和OSAHS两种疾病都非常常见,两者同时发生于同一患者的机会较大,阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)与慢性阻塞性肺疾病(COPD)并存于同一患者的现象叫作慢性阻塞性肺疾病和阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征重叠综合征,简称重叠综合征(Overlap Syndrome,OS)。重叠综合征患者的最主要的临床特点表现为上气道阻塞与外周围气道阻塞并存,且此类患者往往较单纯COPD或单纯OSAHS患者的临床表现更严重,COPD及OSAHS的发生均与呼吸驱动及呼吸中枢对低氧和高二氧化碳反应性降低有关,这种共同的发病机制可能使低氧和高二氧化碳更容易并存。此类患者较单纯OSAHS或COPD有更严重的夜间低氧血症,更易发生二氧化碳潴留。Bhullar等研究发现,在老年COPD患者中,夜间睡眠过程中发生的低氧血症与白天的血氧饱和度下降程度间的关系非常密切,此类患者夜间缺氧程度越重,白天血氧饱和度越低,重叠综合征(OS)患者的生存率更低于只患OSAHS者。可能是因为这两种疾病并存导致的低氧血症比单纯一种疾病更为严重。而OSAHS并发特发性肺间质纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)也很常见。IPF是一种原因不明的慢性进展性间质性肺疾病,中位生存期为2~5年。在最新的IPF诊断指南中,OSAHS被首次列入IPF的并发症中。IPF患者的主要症状为乏力,这与夜间OSAHS引起的反复低氧及微觉醒导致的睡眠质量下降有关。IPF并OSAHS患者的临床特点为肺容量减小,通气/血流比例失调,气体弥散功能障碍,血氧饱和度降低,尤其是REM期睡眠期血氧饱和度下降尤为明显,进而导致睡眠结构紊乱、生活质量下降、死亡率升高等。

(四)对泌尿系统疾病的影响

老年OSAHS患者由于长期在睡眠中反复发生低氧血症、高碳酸血症,易引起肾脏的损害,其临床表现为蛋白尿、夜尿增多和浮肿,严重者可出现肾功能不全的一系列表现。OSAHS引起肾脏的损害的原因包括以下几个方面:①OSAHS患者间歇性缺氧可使交感神经兴奋,肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活,产生强大收缩动脉血管效应,而收缩肾脏出球小动脉的作用明显强于收缩肾脏入球小动脉的作用,从而导致肾内压增高,肾小球负荷增加,尿蛋白增加,肾脏损害。②OSAHS患者夜间反复呼吸暂停和低通气可以导致胸腔内负压增高,回心血量明显增多,心房容量负荷增加并受牵拉扩张,引起心钠素分泌增多,进而使肾脏入球小动脉舒张、出球小动脉收缩,导致肾小球滤过率增加,肾脏损害。③OSAHS患者夜间间歇性缺氧造成肾脏的缺血-再灌注损伤,缺氧引起肾实质细胞氧自由基的增加,而氧自由基产生过多又会对肾脏细胞造成损伤甚至凋亡,进而导致肾脏结构和功能损伤。另外,研究表明老年OSAHS患者出现夜尿增多主要与心钠素水平明显增高有关。心钠素是一种具有强烈利尿作用的内分泌激素,主要是由心肌细胞分泌。由于老年OSAHS患者夜间睡眠过程中反复出现上气道坍塌、狭窄、闭塞,导致阻力增加,胸腔内负压增高,回心血量增多,右心负荷增加,心房受牵拉扩张,进而导致心钠素分泌增多,利尿作用增强,患者夜尿次数增多。此外,在老年人群中,前列腺肥大也是造成夜尿增多的原因之一。

(五)对内分泌系统的影响(https://www.daowen.com)

糖尿病是由于胰岛素缺乏和(或)胰岛素抵抗所致的慢性高血糖综合征,机体长期处于高血糖状态会导致机体血管病变,进而导致各系统器官并发症。OSAHS是2型糖尿病的独立危险因素。而糖尿病引起睡眠呼吸暂停低通气综合征的原因考虑与糖尿病引发小血管病变及末梢神经损害,进而引起呼吸道及咽喉部肌肉松弛有关。研究发现,阻塞性睡眠呼吸暂停低通综合征(OSAHS)患者中糖尿病患病率大于40%,而糖尿病患者中OSAHS的患病率可高达23%以上。研究结果表明,多导睡眠图(polysimnography,PSG)诊断的OSAHS患者睡眠呼吸暂停低通气指数(apnea-hypone index,AHI)>10次/小时者较非OSAHS者更容易发生糖调节机制受损和糖尿病。OSAHS引起糖尿病机制可能有:

1.高胰岛素血症和胰岛素抵抗

张希龙等曾测定OSAHS患者真胰岛素、胰岛素原,采用稳态模式评估法(HOMA)指数作为评价胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)的指标。结果显示OSAHS患者易产生IR,也证实IR是OSAHS引起2型糖尿病的重要机制。由于OSAHS患者多数合并肥胖,因此OSAHS患者的IR是否独立于肥胖存在有较多争议,有研究显示,经CPAP治疗后,OSAHS患者在BMI无改变的情况下,IR可得到明显改善,充分证明OSAHS独立于肥胖引发IR。据报道几乎所有的OSAHS均存在有胰岛素抵抗现象。研究报道,在排除了肥胖和其他重要的引起IR的因素后,OSAHS患者的AHI与IR明显相关,即AHI每增加一个单位,IR的程度增加约0.5%,而且即使在非肥胖患者中,OSAHS病情的严重程度与IR程度仍密切相关。

2.缺氧性损害

流行病学与动物实验均证实,OSAHS引起的夜间间歇性缺氧是导致血糖代谢功能受损的原因。OSAHS引起的低氧血症,导致血管收缩,血管内皮损伤,动脉硬化,继而引起血压升高,冠心病高发;还可刺激红细胞产生增多,血液黏度增大,血流速度减慢,导致动脉栓塞,胰岛缺血缺氧,进而导致胰岛功能减退。此外,慢性持续性缺氧过程中产生的大量活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS),会使细胞中有氧氧化过程遭到破坏,导致胰岛细胞凋亡。研究发现,胰岛细胞易受氧化应激损伤的原因为其抗氧化机制较弱。尽管氧自由基在细胞信号转导过程中发挥重要作用,但是氧自由基产生过多则会导致DNA结合蛋白破坏,导致胰岛细胞凋亡甚至坏死。研究发现,氧化应激损伤与胰岛细胞功能受损及胰岛细胞凋亡坏死过程密切相关。

3.胰岛素功能相对不足

OSAHS患者存在高瘦素血症与瘦素抵抗,易导致肥胖,同时并发代谢综合征,使胰岛素功能相对不足,发生IR进而导致2型糖尿病。在2型糖尿病患者中,OSAHS和空腹胰岛素、血糖以及HbAlc的水平存在呈显著的相关性。现有的研究结果表明无创辅助通气治疗可明显降低睡眠呼吸暂停患者糖尿病的发病风险。而通过CPAP纠正IR,改善糖代谢紊乱也为糖尿病的治疗带来了新的思路。

(六)对精神心理的影响

老年OSAHS患者最常见的精神心理问题包括抑郁、焦虑、疑病等。尽管目前机制还不清楚,OSAHS患者夜间打鼾及白天过度嗜睡与抑郁、焦虑等负面情绪状态密切相关,而有抑郁症或其他精神心理疾病的患者与无抑郁症的人相比,更易患OSAHS或白天有过度嗜睡症状。抑郁症是老年OSAHS患者常见的精神心理问题,也是一个主要的公共健康问题。据世界卫生组织统计发现,在2000年,抑郁症是世界排名第四位的致残性疾病,而到2020年抑郁症可能会跃居第二位。统计发现,抑郁症在男性人群中的发病率为13%~17%,在女性人群中为25%~30%,OSAHS患者患抑郁症的概率则更高。OSAHS合并抑郁症患者的临床表现主要以情感障碍、行为障碍、思维障碍为主要表现,如焦虑、多疑、对生活无趣、性欲减退、食欲减退、自杀倾向、注意力不集中、思维迟缓等。