二、常用抗癫痫药
癫痫以药物治疗为主，患者需要长期用药。常用的抗癫痫药主要有两种作用方式，一种是抑制病灶神经元的异常高频放电，另一种是作用于病灶周围正常脑组织，抑制异常放电的扩散。目前临床常用抗癫痫药有苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、丙戊酸钠、乙琥胺、苯二氮
类等。
（一）苯妥英钠
苯妥英钠又称大仑丁，为二苯乙内酰脲的钠盐，1938年应用于临床，一直应用至今。
1．体内过程
苯妥英钠溶液呈碱性，刺激性大，不宜进行肌内注射或皮下注射给药。口服吸收缓慢而不规则，口服后4～12h血药浓度达峰值，连续口服后5～14d达稳态血药浓度。本品吸收后可迅速分布到全身组织，血浆蛋白结合率约90%。主要经CYP酶代谢为无活性的羟基苯妥英，再和葡糖醛酸结合，经肾排出。消除方式与血药浓度有关，当血药浓度低于10μg／mL时，按一级动力学消除，半衰期约20h。当血药浓度增高时，则按零级动力学消除，半衰期也随之延长。苯妥英钠控制癫痫发作的有效血药浓度为10μg／mL，当血药浓度达到20μg／mL时，则会引起轻度毒性反应。常用剂量下，苯妥英钠的个体差异比较大，临床用药时应注意剂量个体化。
2．药理作用及作用机制
苯妥英钠对癫痫大发作和各种局限性发作效果较好，对小发作无效。
苯妥英钠抗癫痫的机制比较复杂，通过抑制异常放电向病灶周围正常脑组织的扩散而发挥抗癫痫作用，但不能抑制病灶的异常高频放电。苯妥英钠具有膜稳定作用，降低其兴奋性，主要作用机制为：①阻断电压依赖性钠通道：与失活状态的钠通道结合，阻断Na＋内流；②阻断电压依赖性钙通道：可阻断L型和N型钙通道，抑制Ca2＋内流，但对哺乳动物丘脑神经元的T型钙通道无阻断作用，可能与其治疗失神性发作无效有关；③抑制钙调素激酶活性，减少了谷氨酸等兴奋性递质的释放，抑制突触后膜的磷酸化，减弱其去极化反应；④抑制神经末梢对GABA的摄取，增强GABA的抑制作用。
3．临床应用
（1）抗癫痫作用：苯妥英钠是治疗癫痫大发作的首选药物，对单纯局限性发作和复杂性局限性发作亦有效，对小发作无效。静脉给药可用于治疗癫痫持续状态。
（2）治疗外周神经痛：可治疗三叉神经痛、舌咽神经痛、坐骨神经痛等，使疼痛减轻，发作次数减少。
（3）抗心律失常作用。
4．不良反应
不良反应较多，除了胃肠道反应外，均与血药浓度呈正相关。
（1）局部刺激：苯妥英钠碱性较强，口服对胃肠道有刺激性，易引起食欲减退、恶心、呕吐等症状，宜饭后服用。静脉注射可引起静脉炎。
（2）慢性毒性：齿龈增生，长期应用后约20%的患者可出现齿龈增生，多见于青少年和儿童，与部分药物从唾液排出，刺激胶原组织增生有关。故应经常按摩牙龈、注意口腔卫生，一般停药3～6个月后可恢复，不影响继续用药。低钙血症，长期应用后本品可诱导CYP酶，加速维生素D代谢，导致低钙血症，表现为佝偻病、软骨病等，必要时服用维生素D预防。血液系统反应，长期应用可抑制二氢叶酸还原酶，导致叶酸缺乏，发生巨幼细胞贫血，可补充甲酰四氢叶酸治疗。长期应用后易发生外周神经炎，发生率约30%。
（3）神经系统反应：过量应用可引起急性中毒，影响小脑-前庭功能，表现为眼球震颤（血药浓度大于20μg／mL）、共济失调（血药浓度大于30μg／mL），严重者可导致精神错乱（血药浓度大于40μg／mL），甚至昏睡、昏迷（血药浓度大于50μg／mL）。
（4）过敏反应：少数患者可出现皮疹、血小板减少、粒细胞缺乏，偶见再生障碍性贫血、肝坏死等，长期用药时需要定期检查血常规和肝功能。
（5）其他反应：偶见女性多毛症、男性乳房增大等。妊娠早期用药偶致畸胎。长期用药后骤然停药可使癫痫发作加剧，甚至诱发癫痫持续状态。
5．药物相互作用
苯妥英钠的血浆蛋白结合率较高，对CYP酶有诱导作用，同时又经CYP酶代谢，故易与其他药物发生药物相互作用。水杨酸类、苯二氮
类等可与苯妥英钠竞争血浆蛋白，使后者游离血药浓度升高。能加速皮质激素、奎尼丁、茶碱、避孕药等多种药物的代谢，降低其疗效。氯霉素、异烟肼等可抑制CYP酶而使苯妥英钠血药浓度升高，代谢减慢。苯巴比妥、卡马西平等可诱导CYP酶而降低苯妥英钠的血药浓度。长期饮酒可降低苯妥英钠的血药浓度，但服用苯妥英钠时大量饮酒，却可导致苯妥英钠血药浓度升高。
（二）苯巴比妥
苯巴比妥又称鲁米那，自1921年用于治疗癫痫，一直应用至今。具有起效快、疗效好、广谱、低毒、价廉的优点。
1．体内过程
巴比妥类表现为弱酸性，无论是口服还是注射均易被吸收，快速分布于体内各组织及体液中，同时也易进入胎盘分布到胎儿体内。因此药物的脂溶性和体液pH值是影响药物吸收的主要因素。如脂溶性高的药物硫喷妥钠在体液pH值低时离子型少，易于通过血脑屏障，静脉注射后立即生效；对于脂溶性低的药物如苯巴比妥在体液pH高时以离子型存在增多，这时再加上血脑屏障的存在，药物进入脑组织就会较慢，一般静脉注射后需要15min才起效。对于巴比妥类清除主要表现为CYP酶代谢和肾排泄两种方式，在肾排泄时部分可被肾小管重吸收，故作用时间长。
2．药理作用及作用机制
苯巴比妥除了镇静催眠作用外，还有抗癫痫作用，对癫痫大发作和各种局限性发作效果较好，对小发作无效。苯巴比妥既可以抑制病灶的异常高频放电，又可以抑制异常放电向周围正常脑组织的扩散。苯巴比妥作用于GABA受体，促进Cl-内流，导致膜超极化，降低膜兴奋性。同时可减少谷氨酸等兴奋性递质的释放，亦可阻断钠通道和钙通道。
3．临床应用
苯巴比妥对于防治癫痫大发作和各种局限性发作均有效，静脉给药可用于治疗癫痫持续状态，但因其中枢抑制作用较明显而不作为首选药物。对小发作和婴儿痉挛效果差。
4．不良反应
用药初期易产生嗜睡、精神萎靡、共济失调等副作用，长期使用易产生耐受性。偶见皮疹、巨幼细胞贫血、白细胞减少、粒细胞缺乏等，用药期间应定期检查血常规。
5．药物相互作用
苯巴比妥为肝药酶诱导剂，与其他药物联合应用时应注意相互影响。苯巴比妥可加强抗组胺药、镇静催眠药、镇痛药等的中枢抑制作用。
（三）卡马西平
卡马西平又称酰胺咪嗪，最初用于治疗三叉神经痛，20世纪70年代开始用于治疗癫痫。
1．体内过程
口服吸收慢而不规则，达峰时间为4～8h，血浆蛋白结合率为75%～80%，有效血药浓度为4～10μg／mL，经肝代谢，其代谢产物仍具有抗癫痫作用。单次给药半衰期为30～36h，长期用药后，由于卡马西平对CYP酶的诱导作用，加速自身代谢，半衰期缩短。
2．药理作用及作用机制(https://www.daowen.com)
卡马西平为广谱抗癫痫药，对各类型癫痫具有不同程度的疗效。其作用机制可能与增强GABA的突触后作用、抑制钠通道和钙通道，降低膜兴奋性有关。
3．临床应用
卡马西平是治疗单纯局限性发作和精神运动性发作的首选药物之一，对大发作也有效，对小发作效果差。治疗三叉神经痛的效果优于苯妥英钠。卡马西平还有较强的抗躁狂、抗抑郁作用，可用于锂盐无效的躁狂抑郁症患者。
4．不良反应
常见的不良反应有眩晕、视力模糊、恶心、呕吐、共济失调、手指震颤等，少数患者可出现皮疹、粒细胞减少，偶致再生障碍性贫血、粒细胞缺乏症等。
5．药物相互作用
卡马西平可诱导CYP酶，加快自身和其他合用药物的代谢。
（四）丙戊酸钠
丙戊酸钠化学名为二丙基醋酸钠，1964年开始用于临床治疗癫痫。
1．体内过程
口服吸收迅速而完全，达峰时间为2～3h，血浆蛋白结合率约为90%，有效血药浓度为30～100μg／mL，主要经肝脏代谢，经肾排泄。半衰期为7～15h。
2．药理作用及作用机制
丙戊酸钠为广谱抗癫痫药，对各种类型的癫痫都有一定疗效。不能抑制病灶的异常高频放电，但可以抑制异常放电向周围正常脑组织的扩散。其作用机制主要表现在：①增强GABA的突触后抑制作用：提高谷氨酸脱氢酶活性，使GABA合成增多；抑制GABA转氨酶，减少GABA的代谢；抑制GABA转运体，抑制GABA的摄取；提高突触后膜对GABA的反应性；②抑制钠通道，减少Na＋内流；③抑制T型钙通道。
3．临床应用
对各种类型的癫痫都有一定的疗效。对大发作的疗效不如苯妥英钠和苯巴比妥；对小发作的疗效优于乙琥胺，但由于其肝脏毒性不作为首选药物；对精神运动性发作的疗效近似卡马西平。
4．不良反应
常见不良反应为恶心、呕吐、嗜睡、震颤等，通常可以随着剂量的减少而消失。严重不良反应为肝损害，发生率25%～30%，用药期间应定期检查肝功能。偶见皮疹、脱发、血小板减少等。
5．药物相互作用
苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平能降低丙戊酸钠的血药浓度和疗效。
（五）乙琥胺
1．体内过程
口服吸收迅速而完全，达峰时间为3h，与血浆蛋白结合较少，有效血药浓度为40～100μg／mL。儿童需4～6d达稳态血药浓度，成人所需时间更长。25%以原形经肾排泄，其他经肝脏代谢。成人半衰期为40～50h，儿童半衰期为30h。
2．药理作用及作用机制
乙琥胺对小发作有效。作用机制与抑制T型钙通道有关，还能抑制Na＋-K＋-ATP酶，抑制GABA转氨酶。
3．临床应用
乙琥胺主要用于治疗癫痫小发作，为首选药物。疗效不及氯硝西泮，但不良反应较少。
4．不良反应
不良反应较少，常见为恶心、呕吐等胃肠道反应，以及头痛、嗜睡等中枢神经系统症状，有精神病史者易引起精神行为异常。
（六）奥卡西平
奥卡西平在体内转变成为有活性的10-羟基代谢产物而发挥抗癫痫作用，其机制与抑制钠通道有关。疗效与卡马西平相似，不良反应较少，对CYP酶的诱导作用低于卡马西平。
（七）苯二氮
类
苯二氮
类有抗惊厥和抗癫痫作用，临床上常用于治疗癫痫的药物有地西泮、硝西泮和氯硝西泮。地西泮是治疗癫痫持续状态的首选药物，静脉注射起效快，且较其他药物安全。硝西泮主要用于治疗癫痫小发作，尤其是肌阵挛性发作和婴儿痉挛等。氯硝西泮的抗癫痫谱较广，对癫痫小发作疗效好，静脉注射可用于治疗癫痫持续状态，对肌阵挛性发作和婴儿痉挛也有效。
（八）拉莫三嗪
拉莫三嗪为苯基三嗪类化合物，口服吸收迅速而完全，达峰时间为1．5～4h，半衰期约24h。拉莫三嗪可抑制钙通道，并减少谷氨酸的释放，临床上用于治疗单纯局限性发作、精神运动性发作和小发作，多与其他药物合用治疗难治性癫痫。常见不良反应为恶心、呕吐、头痛、视力模糊、共济失调等。
（九）托吡酯
托吡酯为新一代广谱抗癫痫药，口服吸收迅速而完全，达峰时间为2～4h，半衰期约9～12h，主要以原形经肾排出。托吡酯可抑制钠通道，增强GABA的作用，抑制谷氨酸的兴奋作用，临床上用于治疗局限性发作和大发作，可与其他药物合用治疗难治性癫痫。常见不良反应为中枢神经系统症状如视力模糊、共济失调、嗜睡、头晕等。
（十）抗痫灵
抗痫灵为桂皮酰胺类药物，是我国合成的广谱抗癫痫药，对各种癫痫均有不同程度的疗效，对大发作效果好。其作用机制可能与升高脑内5-HT含量有关。不良反应较少。