肾素-血管紧张素系统抑制药
20世纪70年代人们逐渐认识到肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，ThS）在血压调控等方面的重要作用。现可用于临床的ThS抑制药有三类：一是血管紧张素转化酶抑制药（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI），ACEI根据活性基团的化学特征分为：①含巯基类：卡托普利；②不含巯基类：依那普利、贝那普利、赖诺普利、雷米普利和福辛普利等；二是血管紧张素Ⅱ受体阻断药（angiotensinⅡrecepto blockers，ARB），亦称AT1受体阻断药；三是肾素抑制药。本节重点介绍前两种常用抗高血压药。卡托普利是第一个应用于临床降压的ThS抑制药，是抗高血压药物史上的重要里程碑。值得注意的是，原发性醛固酮增多症患者通常对抑制ThS的抗高血压药物反应性差。
（一）血管紧张素转化酶抑制药
1．卡托普利
1）体内过程：口服吸收迅速，生物利用度为70%，食物可降低其吸收。给药后15min发挥药效，1h后血中药物浓度达峰值，血浆蛋白结合率为30%，t1／2约为2h。在肝脏代谢，肾脏排泄，约45%以原形排出。
2）药理作用及作用机制
（1）降压作用较强，能降低总外周血管阻力，促进尿钠排泄，且对心率几乎无影响。其主要是通过抑制血管紧张素转化酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）（与ACE中含Zn2＋的位点结合），抑制血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）的生成和减少缓激肽降解而发挥抑制作用。其降压机制如下：①卡托普利在体内外均能抑制ACE，抑制AngⅡ和醛固酮的生成，进而降低AngⅡ收缩血管及醛固酮水钠潴留的效应，使外周阻力和血容量降低、血压下降；②卡托普利能减少缓激肽降解，激发缓激肽系统的保护作用，促使血管内皮细胞释放舒血管因子，由此发挥降低外周血管阻力和抗血栓作用；③AngⅡ浓度减低，弱化AngⅡ对交感神经冲动的易化作用。值得注意的是，长期使用ACEI可导致“醛固酮逃逸现象”，这是因为长期用ACEI可能激活糜蛋白酶途径，使AngⅠ生成AngⅡ，继而导致AngⅡ和醛固酮水平有恢复的趋势。
（2）抗心脏重构，抑制心肌细胞肥大、心肌纤维化和心肌细胞凋亡。
（3）抗血管重构、延缓动脉粥样硬化。
（4）降低肾血管阻力，增加肾脏血流。卡托普利能降低肾血管阻力，降低肾小球囊内压，增加肾脏血流，促进水钠排泄，保护肾功能，但由于其扩张肾小球出球小动脉的作用大于扩张入球小动脉的作用，因此肾小球滤过率保持不变或者轻度下降。卡托普利能预防糖尿病患者微量白蛋白尿进一步发展为大量蛋白尿并延缓肾功能损害，对其他各种非糖尿病肾病患者也有类似作用。
3）临床应用
（1）卡托普利是目前抗高血压治疗的一线药之一，用于高血压病。对于轻中度高血压，单用时常可达到降压标准，对于高肾素型高血压疗效更佳。另外，由于卡托普利还可阻止或逆转高血压所致的心血管病理性重构，减轻高血压对靶器官的损害，尤其适用于高血压合并糖尿病、胰岛素抵抗、左室肥厚或心力衰竭的患者。卡托普利与利尿药及钙通道阻滞药联合用于重度或顽固性、难治性高血压。
（2）其他：预防和治疗充血性心力衰竭；降低高危人群心血管事件发生率；治疗糖尿病性肾病及其他肾病等。
4）不良反应及注意事项：无痰干咳是卡托普利及其他ACEI类药物的常见不良反应，咳嗽并非剂量依赖性，通常发生在用药1周至数月之内，程度不一，夜间更为多见，是导致患者停药的主要原因之一。卡托普利引起无痰干咳的主要原因是其抑制缓激肽降解，导致缓激肽堆积、P物质增加，刺激气管所致。卡托普利抑制醛固酮分泌，可能使血钾浓度升高，导致高钾血症。少数患者可出现血管神经性水肿，这与缓激肽等代谢产物有关。因含有巯基，也可产生青霉胺样反应。此外，卡托普利可引起胎儿畸形，临床应用时须注意用药对象。禁用于孕妇及哺乳期妇女，双侧肾动脉狭窄及对卡托普利过敏者。
与螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利等留钾药物联合使用或同时补充钾盐可能引起血钾过高；与利尿药或扩血管药或与影响交感神经活性的降压药合用时，降压作用增强，应避免引起严重低血压，宜减量或停药；与吲哚美辛等内源性前列腺素合成抑制剂合用，会使本药降压作用减弱。
2．依那普利(https://www.daowen.com)
依那普利是不含巯基的长效、高效ACEI，属前药，须在血浆或肝肾内代谢转化为有活性的依那普利拉才能奏效，后者能与ACE持久结合而发挥抑制作用。口服后1～2h起效，4～6h达峰，t1／2为11h，一次给药即可维持24h。依那普利抑制ACE的作用比卡托普利强10倍，适用于各期原发性高血压、肾性高血压、肾血管性高血压、恶性高血压及充血性心力衰竭。不良反应类似卡托普利，发生率低于10%，因不含巯基，故无典型青霉胺样反应。
（二）血管紧张素Ⅱ受体阻断药
目前临床上使用的血管紧张素Ⅱ受体阻断药主要是AT1受体阻断药。与ACEI不同的是，ARB通过直接阻断受体环节抑制ThS，抑制AngⅡ所致的血管收缩及醛固酮释放的效应，导致血压降低，故专一性更强。由于ARB不作用于激肽释放酶-激肽系统，因而该类药不引起激肽堆积诱发的无痰性干咳。目前常用的ARB有氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦、坎地沙坦和替米沙坦等。
1．氯沙坦
（1）体内过程：口服吸收快，首过消除明显，生物利用度为33%，血浆蛋白结合率为
98．7%，给药后1h作用达峰，t1／2约为2h。氯沙坦被CYP450酶系统代谢为5-羧酸代谢产物EXP-3174，后者血药浓度在给药后3～4h达峰，t1／2为6～9h，氯沙坦及EXP-3174均不能透过血脑屏障。
（2）药理作用及作用机制：氯沙坦在体内转化为EXP-3174，后者阻断AT1受体的作用比母药强15～30倍。二者可选择性地与AT1受体结合，竞争性地阻断AT1受体，继而对抗AngⅡ引起的收缩血管、分泌醛固酮、增殖血管平滑肌细胞、使心肌细胞肥大和心肌纤维化，及增强交感神经活性等作用，从而降低血压，改善肾功能，减轻心脏血管病理性重构，发挥靶器官保护效应。
（3）临床应用：主要用于治疗高血压病和慢性心功能不全，适用于各年龄组的轻、中度高血压，对伴有充血性心力衰竭、糖尿病和慢性肾病高血压患者疗效佳。对大多数高血压患者而言，用药3～6周可达最大降压效果，能够有效地控制血压。氯沙坦与ACEI有许多相似之处，不仅降压作用良好，且无ACEI的血管神经性水肿、咳嗽等不良反应，故对ACEI不能耐受的高血压患者可选用氯沙坦降压。
（4）不良反应及注意事项：轻微而短暂，有头晕、疲乏和直立性低血压（与剂量相关），偶见皮疹、转氨酶升高等。长期使用，可引起低血压、高血钾等。禁用于孕妇、哺乳期妇女及双侧肾动脉狭窄者。
本药与留钾药物如螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利或补钾剂同用可能引起血钾过高；与吲哚美辛等内源性前列腺素合成抑制剂同用，可使氯沙坦降压作用减弱。利福平和氟康唑可降低氯沙坦活性代谢产物水平。
2．厄贝沙坦
厄贝沙坦能特异性地阻断AT1受体，抑制AngⅡ所引起的血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用，单用或与氢氯噻嗪等其他降压药联合治疗原发性高血压。口服厄贝沙坦的血药浓度达峰时间约为1～1．5h，t1／2约为11～15h，血浆蛋白结合率约为90%，以原形或代谢物经胆道和肾脏排泄。不良反应有头痛、眩晕等。可致低血压反应，发生率约为0．4%。
（三）肾素抑制药
肾素抑制药能有效地选择性抑制ThS的第一个环节，且具有一定的抗交感活性作用，能改善心衰患者的血流动力学，对肾脏的保护作用理论上优于ACEI和AT1受体阻断药。代表药如雷米克林、依那克林等，目前此类药物存在生物利用度低，易被蛋白酶水解等缺点，仍待研发优化。